缺貨 愛地希 60mg*1支

藥品名稱

通用名稱：注射用維迪西妥單抗 商品名稱：愛地希
英文名稱：DisitamabVedotinForInjection
漢語拼音：ZhusheyongWeidixituoDankang

成份

活性成份：維迪西妥單抗是一種抗體藥物偶聯(lián)劑，藥物結構包括三部分：（1）抗人表皮生長因子受體2胞外區(qū)（HER2ECD）抗體（2）連接子（MC-Val-Cit-PAB,Linker）（3）細胞毒素單甲基澳瑞他汀E（MonomethylAuristatinE,MMAE）。 輔料：鹽酸組氨酸、甘露醇、蔗糖、聚山梨酯80、氫氧化鈉。

性狀

本品為白色至淡黃色疏松體，復溶后為無色至淡黃色澄明液體。

適應癥

本品適用于至少接受過2個系統(tǒng)化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）的患者，HER2過表達定義為HER2免疫組織化學檢查結果為2+或3XxX。 該適應癥是基于一項HER2過表達的局部晚期或轉移性胃癌患者（包括胃食管結合部腺癌）的II期單臂臨床試驗結果給予的附條件批準。該適應癥的完全批準將取決于正在開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實本品在該人群的臨床獲益。

規(guī)格

每支含有維迪西妥單抗60mg。 復溶后，每毫升溶液含有10mg維迪西妥單抗。 本品為凍干制劑。

用法用量

本品應由在抗腫瘤治療方面富有經(jīng)驗的醫(yī)生處方使用。 患者選擇 接受本品治療的患者應確認為HER2過表達腫瘤，HER2過表達定義為免疫組化（IHC）評分為2XxX或3XxX。該檢測必須在專業(yè)實驗室進行，以確保結果的可靠性。有關檢測性能和解釋的完整說明，請參閱相關HER2檢測分析說明書。 推薦劑量 2.5mg/kg，每兩周一次，靜脈滴注（禁止靜脈推注或快速靜注給藥）。 藥物配制 將本品取出后，需在室溫條件下、4小時內(nèi)完成復溶、稀釋、給藥。具體步驟如下： 復溶：本品為凍干制劑，將本品每支（60mg）用6mL滅菌注射用水復溶，復溶溶液濃度為每mL含10mg維迪西妥單抗。復溶時應將滅菌注射用水的水流朝向藥瓶的一側，沿瓶壁緩慢加入，以盡量減少泡沫形成。復溶期間，將藥瓶置于室溫條件下，緩慢旋轉約60秒，嚴禁劇烈震蕩，靜置至泡沫消退。待藥物溶解后，再次輕輕旋轉，藥液將會完全混勻。通常在加入滅菌注射用水后10分鐘內(nèi)完成復溶。復溶后藥液為無色至淡黃色澄明液體。 如觀察到可見顆粒，應棄用。因為產(chǎn)品不含防腐劑，所以西林瓶中所有剩余藥品都要丟棄。所需藥物劑量=體重（kg）×2.5（mg/kg）1 所需藥物支數(shù)=所需藥物劑量（mg）÷60（mg/支）2 注1：2.5表示受試者接受2.5mg/kg的劑量治療。如需劑量調整，則根據(jù)調整后的實際公斤體重進行劑量計算。 注2：若計算得到藥物支數(shù)不為整數(shù)，則所需支數(shù)為計算結果的整數(shù)部分XxX1。 例：體重為70.0kg，擬接受劑量為2.5mg/kg，則所需劑量為70.0kg×2.5mg/kg= 175.0mg；計算所需支數(shù)為175mg÷60（mg/支）=2.9支，取整數(shù)為2（2.9的整數(shù)部分）XxX1=3支。 稀釋：將上述步驟得到的復溶溶液，根據(jù)體重計算的藥量，加入至0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液中，進行稀釋。 按照體重計算給藥量的方式如下： 1）若根據(jù)體重計算所需藥量為整支倍數(shù)，則用注射器抽盡西林瓶中所有的復溶溶液； 例：若體重為48.0kg，擬接受劑量為2.5mg/kg，所需劑量為120.0mg，計算所需數(shù)量為2支，加入滅菌注射用水溶解后，用注射器抽盡2支西林瓶中所有的復溶溶液，加入至0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液中進行稀釋。 2）若根據(jù)體重計算所需藥量為非整支倍數(shù)，則建議非整數(shù)瓶抽取的量在計算時四舍五入精確至0.1mL，用注射器抽取所需的量。 例：如果體重為70.0kg，擬接受劑量為2.5mg/kg，所需劑量為175.0mg，計算所需藥物支數(shù)為2.9支，取整數(shù)為3支，配制成復溶溶液。 非整數(shù)瓶所需抽取的復溶溶液體積為（175-60×2）÷10mg/mL=5.5mL。因此，用注射器抽盡2支西林瓶中所有的復溶溶液，且準確抽取第三支西林瓶中5.5mL的復溶溶液 入至0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液中進行稀釋。 給藥方案： 給藥方式為靜脈滴注，禁止靜脈推注或快速靜注給藥。歷時30-90分鐘（通常建議60分鐘左右）。滴注期間，如發(fā)生滴注相關反應或超敏性反應，減慢或中斷滴注，和/或給予適當醫(yī)學治療。對危及生命的滴注相關反應立即停止用藥。 如果患者發(fā)生了藥物相關的感覺異常（如：麻木等），且在暫停用藥28天后仍未恢復至可繼續(xù)給藥的水平，建議停止治療。 其他不良反應 患者如果發(fā)生了其他與藥物相關不良事件且具有顯著臨床意義，且在下一次給藥前尚未恢復至CTCAE≤1級，可暫停用藥或減少劑量。如果在28天（按預定用藥日期計算）內(nèi)沒有恢復至可繼續(xù)給藥的水平，則患者需要停止治療。“顯著臨床意義”和“相關”依 據(jù)醫(yī)生的判定，例如：脫發(fā)可能判定為與藥物相關，但有可能不評價為顯著臨床意義。 特殊人群劑量說明：肝功能不全患者：輕度肝功能損害患者無需進行劑量調整。目前尚未考察中、重度肝 功能損害對本品藥代動力學的影響。 腎功能不全患者：輕、中度腎功能損害患者無需進行劑量調整。目前尚未評估重度腎損害患者的藥代動力學，尚無重度腎功能損害患者的研究數(shù)據(jù)。

不良反應

臨床試驗經(jīng)驗由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的，所以在一種藥物臨床試驗中觀察到的不良反應發(fā)生率不能直接與另一藥物臨床試驗中的發(fā)生率進行比較，可能也無法反映臨床實踐中的發(fā)生率。 安全性特征總結 已經(jīng)在350例惡性腫瘤受試者中對注射用維迪西妥單抗的安全性進行了評估，在胃癌關鍵性臨床試驗C008（N=127）、以胃癌患者為主的實體瘤I期臨床試驗C002（N=57）、以及其他瘤種的3個臨床試驗中接受注射用維迪西妥單抗的受試者：C001的24例（均為乳腺癌患者），C005的43例（均為尿路上皮癌患者），C006的99例（均為乳腺癌患者）。 本品中位給藥時間為18.00周（范圍：2.00-99.86周），28.3％的受試者接受本品治療≥6個月，9.1％的受試者接受本品治療≥12個月。 常見的實驗室檢查類不良反應包括血液學異常（白細胞計數(shù)降低、中性粒細胞計數(shù)降低）、轉氨酶（天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶）升高。常見的臨床癥狀、體征類不良反應包括脫發(fā)、乏力、感覺減退等。下表按CTCAE分級匯總了這5個臨床試驗中350例受試者中常見（≥5％）的不良反應。 免疫原性 所有治療性蛋白藥物均有發(fā)生免疫原性的可能。抗藥物抗體（ADA）發(fā)生率的高低和檢測方法的靈敏性及特異性密切相關，并且受多種因素的影響，包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的其他基礎疾病等。因此，應慎重比較不同產(chǎn)品的ADA發(fā)生率。 基于C001CANCER和C002CANCER二項臨床研究，采用橋接式-電化學發(fā)光免疫分析法（Bridging-ECLIA）檢測80例晚期實體瘤患者靜脈給予注射用維迪西妥單抗（劑量范圍0.5mg/kg-3.0mg/kg）前、后，血清中ADA的產(chǎn)生情況。本品給藥前、后共19例患者呈現(xiàn)ADA陽性，總發(fā)生率為23.8％。在80例患者中有69例患者收集到給藥后ADA數(shù)據(jù)，其中有3名患者（4.3％）基線ADA呈陽性，其余均為基線ADA陰性。在基線ADA陽性的患者中，1人給藥后ADA為陰性；2人為給藥后ADA一過性陽性。在基線ADA陰性的患者中，有11人（15.9％）為給藥后ADA一過性陽性，4人（5.8％）為給藥后ADA持續(xù)陽性。結果顯示ADA持續(xù)陽性發(fā)生率較低，但由于現(xiàn)有數(shù)據(jù)有限，尚不能判斷ADA的產(chǎn)生對本品藥代、安全性及有效性的影響。

禁忌

對本說明書[成份]項下的活性成份或輔料過敏者禁用。

注意事項

血液毒性 接受本品治療的患者，常出現(xiàn)以粒細胞減少為特征的血液學異常。350例患者中的血液學不良反應包括：55.4％的患者出現(xiàn)過白細胞計數(shù)降低（其中10.9％為≥3級），50.6％的患者出現(xiàn)過中性粒細胞計數(shù)降低（其中16.9％為≥3級），16.0％的患者出現(xiàn)過血小板降低（其中1.1％為≥3級），12.0％的患者出現(xiàn)過血紅蛋白降低（其中1.1％為≥3級）。 在每次接受本品治療之前，或有臨床指征時，應當監(jiān)測患者血常規(guī)。出現(xiàn)血液學異常時，應當根據(jù)血液學異常的程度進行劑量調整、給予對癥治療。劑量調整方法參考[用法用量]章節(jié)。 轉氨酶升高 接受本品治療的患者，常出現(xiàn)轉氨酶升高。350例患者中，49.7％的患者出現(xiàn)過與藥物相關的天門冬氨酸氨基轉移酶升高（其中2.6％為≥3級），42.9％的患者出現(xiàn)過與藥物相關的丙氨酸氨基轉移酶升高（其中1.7％為≥3級）。 在每次接受本品治療之前，或有臨床指征時，應當監(jiān)測患者的肝功能指標。出現(xiàn)轉氨酶升高時，應當根據(jù)其程度進行劑量調整、給予對癥治療。劑量調整方法參考[用法用量]章節(jié)。 感覺異常 與本品相關的感覺異常主要表現(xiàn)為感覺減退（麻木），部位多見于手、足。350例患者中，40.9％的患者出現(xiàn)過與藥物相關的感覺減退，8.9％為≥3級。 治療期間應當監(jiān)測患者是否有新發(fā)或加重的感覺異常癥狀和體征，并根據(jù)神經(jīng)毒性的程度進行劑量調整、給予對癥治療。劑量調整方法參考[用法用量]章節(jié)。必要時應當請神經(jīng)專科醫(yī)生進行鑒別診斷和治療。 生殖毒性 基于動物試驗結果，本品可能對男性生殖系統(tǒng)、胚胎-胎兒發(fā)育具有潛在毒性。 女性患者在開始接受本品治療前，應當進行妊娠檢查。建議有生育可能的女性患者在治療過程中以及治療結束后的至少180天內(nèi)，使用適當?shù)姆椒ū茉小＝ㄗh配偶有生育可能的男性患者在治療過程中以及治療結束后的至少180天內(nèi)，使用適當?shù)姆椒ū茉小?

孕婦及哺乳期婦女用藥

尚未確立本品在妊娠婦女中的安全性和有效性。應建議育齡期婦女或男性患者的配偶，在接受本品治療期間應當避免懷孕。如果在懷孕期間使用這種藥物，或者使用這種藥物期間懷孕，那么醫(yī)生應告知患者這對胎兒的潛在危害。在治療過程中以及治療結束后的至少180天內(nèi)，應該使用適當?shù)姆椒ū茉小?尚未明確本品及其代謝產(chǎn)物是否經(jīng)人乳排出。

兒童用藥

尚未確立本品在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性。

老年用藥

在350例接受本品治療的患者中，有77人（22％）≥65歲。這些患者的有效性和安全性與整體人群相比未見明顯差異。

藥物相互作用

尚未在患者中正式開展本品的藥物與藥物之間的相互作用研究。為了表征游離MMAE的潛在的藥物-藥物間相互作用，下文將介紹另一種用同一種細胞毒素單甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶聯(lián)而成的ADC藥物的藥物-藥物相互作用研究結果。 其他藥物對注射用維迪西妥單抗的影響： CYP3A4強效抑制劑：其他偶聯(lián)MMAE的ADC藥物與酮康唑（一種CYP3A4的強效抑制劑）合并使用時將使游離MMAE的暴露量增加，表現(xiàn)為Cmax增加25％，AUC增加34％；對ADC的暴露量無影響。推測本品與CYP3A4強效抑制劑合用時，對游離MMAE及結合抗體暴露量的影響與該ADC藥物相同。 CYP3A4強效誘導劑：其他偶聯(lián)MMAE的ADC藥物與利福平（一種CYP3A4的強效誘導劑）合并使用時將使游離MMAE的暴露量降低，表現(xiàn)為Cmax降低44％，AUC降低46％；對ADC的暴露量無影響。推測本品與CYP3A4強效誘導劑合用時，對游離MMAE及結合抗體暴露量的影響與該ADC藥物相同。 注射用維迪西妥單抗對其他藥物的影響： CYP3A4的底物：其他偶聯(lián)MMAE的ADC藥物與咪達唑侖（一種CYP3A4的敏感底物）合并使用時并不會影響咪達唑侖暴露量。推測本品也不會影響經(jīng)CYP3A4酶代謝的藥物的暴露量。

藥物過量

臨床試驗中尚未報告過藥物過量病例。若出現(xiàn)藥物過量，應密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)不良反應的癥狀或體征，并立即給予適當?shù)膶ΠY治療。

臨床試驗

胃癌（包括胃食管結合部腺癌）：研究C008 C008研究為一項在至少接受過2個系統(tǒng)化療的HER2過表達（定義為HER2免疫組織化學檢查結果為2XxX或3XxX）局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者中開展的開放性、多中心、單臂II期臨床試驗。研究主要終點為獨立療效評價委員會（IRC）根據(jù)RECIST1.1標準評估的客觀緩解率（ORR），次要研究終點為研究者評價的ORR、無進展生存期（ProgressionFreeSurvival，PFS）、總生存期（OverallSurvival，OS）、緩解持續(xù)時間（DOR）、腫瘤進展時間（TimetoProgression，TTP）、疾病控制率（DiseaseControlRate，DCR）。安全性指標為不良事件等。 共計127例患者入組并接受注射用維迪西妥單抗2.5mg/kg，靜脈滴注，每2周一次治療，直至發(fā)生疾病進展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意書。入組患者中男女比例為93:34，中位年齡58歲（范圍：24-70歲），中位病程時間為17.1個月（范圍：3.8-94.5個月），超過一半患者（71例，55.9％）伴有肝轉移，有57例（44.9％）患者伴肺轉移，接近一半的患者（60例，47.2％）既往接受過3線及以上治療，ECOG評分大部分為1分（98例，77.2％），HER2免疫組化檢查（IHC）結果為2XxX和3XxX的患者數(shù)相當，分別為61例（48.0％）和64例（50.4％）。 IRC評價的ORR為24.4％（95％置信區(qū)間：17.2％，32.8％），中位緩解持續(xù)時間（DOR）為4.7個月（95％置信區(qū)間：3.4,6.9），疾病控制率（DCR）為41.7％（95％置信區(qū)間：33.0％，50.8％），研究者評價的ORR為23.6％（95％置信區(qū)間：16.5％,32.0％）?？傮w人群中位PFS為4.1個月（95％置信區(qū)間：3.5，4.8），中位OS為7.9個月（95％置信區(qū)間： 6.7,9.6）。 亞組人群分析（IRC評估） 按照基線時HER2表達水平分析： 采用免疫組化法對入組受試者的基線時的腫瘤組織標本進行HER2表達的分析，其中61例受試者為IHC2XxX，ORR為23.0％（95％置信區(qū)間：13.2％，35.5％）；64例受試者為IHC3XxX，ORR為26.6％（95％置信區(qū)間：16.3％，39.1％）；2例受試者的腫瘤組織中HER2的IHC檢測結果未知（但FISH結果為陽性），相應的療效結果未進行合并分析。按照既往是否接受過赫賽汀?（曲妥珠單抗）治療分析： 74例受試者既往接受過赫賽汀?的治療，ORR為27.0％（95％置信區(qū)間：17.4％，38.6％）；53例受試者既往沒有接受過赫賽汀?治療，ORR為20.8％（95％置信區(qū)間：10.8％，34.1％）。

藥理毒理

藥理作用 維迪西妥單抗是一種新型的靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由重組的人源化HER2IgG1單克隆抗體通過連接子與微管抑制劑單甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶聯(lián)而成。維迪西妥單抗的抗體部分結合至細胞表面HER2的胞外結構域后，ADC復合物經(jīng)細胞內(nèi)吞并轉運到溶酶體，連接子經(jīng)酶切后釋放出微管抑制劑MMAE，破壞細胞內(nèi)微管網(wǎng)絡，導致有絲分裂細胞周期停止和細胞凋亡。此外，體外研究顯示，維迪西妥單抗可抑制HER2受體信號，并具有抗體依賴細胞介導的細胞毒性（ADCC）作用。 毒理研究遺傳毒性: 維迪西妥單抗小分子部分為微管抑制劑MMAE。MMAE體外Ames試驗及L5178Y小鼠淋巴瘤突變試驗為陰性，大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗為陽性。 生殖毒性: 尚未開展維迪西妥單抗的生育力研究和胚胎-胎仔發(fā)育研究。大鼠12周重復給藥毒性試驗中，每2周1次靜脈注射維迪西妥單抗，給藥劑量≥6mg/kg（以體表面積劑量計，約為臨床推薦劑量2.5mg/kg的0.39倍）時，可見睪丸及附睪萎縮，6周恢復期后未見完全恢復。小分子部分為MMAE的ADC藥物的文獻資料顯示，妊娠大鼠給予CD30MMAE可見胚胎-胎仔毒性，包括早期吸收與著床后丟失增加，和外觀畸形（即臍疝和后肢轉位異常）。 致癌性 尚未進行維迪西妥單抗或MMAE的致癌性研究。

藥代動力學

通過以局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者為主的I期臨床研究C002CANCER和一項納入了88例患者的群體藥代動力學（PopulationPharmacokinetics,PopPK）分析，評估了注射用維迪西妥單抗的藥代動力學特征。研究C002CANCER共57例患者接受靜脈滴注注射用維迪西妥單抗治療，劑量范圍0.1mg/kg-3.0mg/kg。給藥后，可在血清中檢測到3種形式的分析物：至少結合一個MMAE的結合型抗體、總抗體和游離MMAE。本品的藥代動力學結果匯總如下。 吸收 注射用維迪西妥單抗靜脈滴注給藥后，血清中藥物濃度迅速升高，結合抗體和總抗體濃度在滴注結束前后達峰，而血清中游離MMAE的濃度在滴注結束后約2天達峰。結合型抗體、總抗體和游離MMAE的峰濃度呈劑量依賴性。 分布 穩(wěn)態(tài)時，總抗體平均表觀分布容積為72.09-87.18mL/kg，結合抗體的表觀分布容積為124.71-340.81mL/kg。根據(jù)群體藥代動力學結果估計MMAE中央室和外周室表觀分布容積（VMc和VMp）分別為29.0L和59.3L。 代謝 在臨床研究中，血清中游離MMAE暴露量一直處于較低水平。MMAE是CYP3A4的底物，也可能是CYP2D6的底物。體外研究數(shù)據(jù)表明，MMAE的主要經(jīng)CYP3A4/5代謝。 消除 患者接受2.0mg/kg（Q2W）和2.5mg/kg（Q2W）劑量單次給藥后，血清中結合抗體的清除率分別為2.80±0.65mL/h/kg和2.36±0.16mL/h/kg，半衰期分別為33.07±11.66h和45.69±17.62h；游離MMAE的半衰期分別為66.51±45.12h和63.97±17.59h。2.0mg/kg（Q2W）劑量組和2.5mg/kg（Q2W）劑量組的受試者多次用藥后血清中結合抗體的蓄積比率Ra(Cmax)和Ra(AUC)的中位值均接近1.0，多次給藥后未觀察到結合型抗體的蓄積。同時，多次給藥后也未見血清中游離MMAE的蓄積。 群體藥代動力學模型結果顯示年齡，肌酐清除率（CrCL）等因素對結合抗體和游離MMAE的藥代動力學特征無影響。體重對結合抗體和游離MMAE的分布和清除的影響具有臨床意義，當患者體重為研究人群中位體重時，血清中結合抗體和游離MMAE的清除率分別為0.178L/h和1.01L/h；估算的消除相半衰期分別約為1.3天（31h）和2.6天（62h）。

貯藏

于2~8℃避光保存和運輸。

包裝

1支/盒 采用中硼硅玻璃管制注射劑瓶裝、溴化丁基膠塞，每支裝有60mg維迪西妥單抗。

有效期

24 個月

執(zhí)行標準

YBS00502021

批準文號

國藥準字S20210017

上市許可持有人

名 稱：榮昌生物制藥（煙臺）股份有限公司 注冊地址：中國（山東）自由貿(mào)易試驗區(qū)煙臺片區(qū)煙臺開發(fā)區(qū)北京中路58號

生產(chǎn)企業(yè)

企業(yè)名稱：榮昌生物制藥（煙臺）股份有限公司 生產(chǎn)地址：中國（山東）自由貿(mào)易試驗區(qū)煙臺片區(qū)煙臺開發(fā)區(qū)北京中路58號