在售 德巴金 300ml:12g

警示語

威脅生命的不良反應 ?肝毒性，包括死亡，通常發(fā)生于治療的前6個月。對2歲以下兒童有更 高的致命性肝毒性。治療前和治療期間應嚴密監(jiān)測患者，定期進行肝功 能檢查。 ?致畸性，包括神經管缺陷及其他主要畸形和智力商數（IQ）值降低。 ?胰腺炎，包括有致死性出血性胰腺炎病例的報告。

藥品名稱

通用名稱：丙戊酸鈉口服溶液 商品名稱：德巴金?Depakine?
英文名稱：SodiumValproateOralSolution
漢語拼音：BingwusuannaKoufurongye

成份

本品主要成份為丙戊酸鈉。 化學名稱：2-丙基戊酸鈉 化學結構式： 分子式：C8H15NaO2 分子量：166.20

性狀

本品為紅色澄清的粘稠液體。

適應癥

適用于全面性、部分性或其它類型癲癇。

規(guī)格

300ml：12g

用法用量

口服，每日2次，每日用量取決于年齡和體重。 單藥治療 常規(guī)劑量如下： 成人： 一般從600mg/日起步，每隔3天可增加200mg，直至癥狀得到控制。通常 劑量范圍為每天服1000mg至2000mg，即20-30mg/kg。若癥狀仍未得到控制， 劑量可以增加至2500mg/日。 體重超過20kg的兒童： 一般從400mg/日起步（與體重無關），間隔加藥直到癥狀得到控制；一般劑 量范圍為每日20-30mg/kg。若癥狀未得到控制，劑量可以增加至35mg/kg/日。 體重20kg以下的兒童： 一般為每日20mg/kg，嚴重病例可加量，但僅限于那些可以監(jiān)測丙戊酸血藥 濃度的患者。劑量若高于每日40mg/kg，就必須監(jiān)測臨床生化指標及血液學指標。 在口服制劑中，糖漿，口服液和顆粒更適合于11歲以下兒童服用。 腎功能不全的患者： 可能需要降低劑量。因血漿濃度監(jiān)測可能起誤導作用，劑量應根據臨床監(jiān)測 進行調整。 肝功能損傷的患者： 由于水楊酸類與丙戊酸具有相同的代謝途徑，因此二者不可同時被服用（見 注意事項和藥物相互作用）。 肝功能損傷，包括肝衰竭導致的死亡，曾發(fā)生在使用丙戊酸治療的病人中 （見禁忌和注意事項）。 水楊酸類不可用于16歲以下兒童（見阿司匹林/水楊酸治療Reye綜合征的 產品介紹）。此外與丙戊酸鈉聯合使用，對于3歲以下的兒童會增加肝毒性的危 險（見注意事項）。 聯合治療 若開始使用丙戊酸鈉時患者已經使用其它抗癲癇藥物，后者需緩慢撤藥。同 時丙戊酸鈉的劑量增加也應逐漸進行，一般在2周后加至目標劑量。若與誘導肝 酶活性的抗癲癇藥物（如苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平）合用，那么丙戊酸鈉的 加藥速度應為5-10mg/kg/日。一旦撤除了肝酶誘導劑，丙戊酸鈉的劑量也可能要 減少。若同時合用巴比妥類藥物，特別是出現了鎮(zhèn)靜作用（尤其是在兒童），巴 比妥類應減量。 注意：如果兒童服用劑量超過40mg/kg/日，應注意監(jiān)測臨床生化指標及血液 學指標。 適宜劑量的確定主要取決于疾病的控制情況，毋須常規(guī)進行血藥濃度監(jiān)測。 但如果控制不佳或懷疑出現副作用時，進行血藥濃度監(jiān)測，可能會有所幫助。 女童，女性青少年，有生育能力的女性和妊娠婦女 本品應該由具有處理癲癇經驗豐富的醫(yī)師啟動處方給藥，并監(jiān)督其用藥。除 非其他治療無效或不耐受時，方可在女童、女性青少年和有生育能力的女性中使 用丙戊酸鹽治療（見禁忌，注意事項和孕婦及哺乳期婦女用藥）。并應 在使用過程中定期隨訪，重新評估其風險和獲益。 在某些特殊情況下，當丙戊酸鹽作為孕期女性癲癇患者的唯一治療手段時， 最好采用本品最低有效劑量的單藥治療，如有可能，采用緩釋劑型。妊娠期間， 非緩釋劑型的日劑量應至少分兩次服用。

不良反應

不良反應發(fā)生率采用CIOMS頻率分級： 十分常見（≥10％）；常見（≥1％至<10％）；偶見（≥0.1％至<1％）；罕見（≥0.01％ 至<0.1％）；十分罕見（<0.01％），未知（不能從現有的資料估計）。 先天性、家族性和遺傳性異常（見孕婦及哺乳期婦女用藥）。 血液和淋巴系統(tǒng)異常 常見：貧血、血小板減少癥（見注意事項）。 偶見：全血細胞減少癥、白細胞減少癥。 罕見：骨髓功能衰竭，包括單純紅細胞再生障礙性貧血、粒細胞缺乏癥、巨 紅細胞性貧血、大紅細胞癥。 各類檢查 罕見：凝血因子減少（至少一種），凝血試驗異常（如凝血酶原時間延長、 活化部分促凝血活酶時間延長、凝血酶時間延長、INR延長）（見注意事項和孕婦及哺乳期婦女用藥)，生物素缺乏癥/生物素酰胺酶缺乏癥。 神經系統(tǒng)異常 十分常見：震顫。 常見：錐體外系障礙、木僵*、嗜睡、驚厥*、記憶障礙、頭痛、眼球震顫、 頭暈（對靜脈注射，頭暈可能在幾分鐘內發(fā)生，該反應會在幾分鐘后自動消失）。 偶見：昏迷*、腦病*、困倦*（見下文）、可逆的帕金森綜合征、共濟失調、 感覺異常、驚厥加重（見注意事項)。 罕見：可逆性癡呆伴可逆性腦萎縮、認知功能障礙。 *治療過程中，少數患者出現木僵或困倦，有時導致一過性昏迷（腦?。?單獨出現或伴有驚厥發(fā)生頻率增多，終止治療或降低劑量后會減輕。這些病例報 道多見于聯合治療（特別是與苯巴比妥或托吡酯合用）或突然增加丙戊酸鹽劑量 之后。 眼部異常 未知：復視。 耳和迷路異常 常見：耳聾。 呼吸、胸部及縱隔系統(tǒng)異常偶見：胸腔積液。 胃腸系統(tǒng)異常 十分常見：惡心。 常見：嘔吐，牙齦異常（主要是牙齦增生），口腔粘膜炎，上腹痛、腹瀉（多 發(fā)生于治療開始階段，不需要停止治療，這些癥狀通常在數天內消失）。 偶見：胰腺炎，有時導致死亡（見注意事項）。 腎臟和泌尿系統(tǒng)異常 常見：尿失禁。 偶見：腎功能衰竭。 罕見：遺尿，腎小管間質性腎炎、可逆性Fanconi綜合征（其作用機理尚不 明確）。 皮膚和皮下組織異常 常見：超敏反應、一過性和（或）劑量相關的脫發(fā)、指甲和甲床的疾病。 偶見：血管神經性水腫、皮疹、毛發(fā)異常（例如毛發(fā)結構異常、頭發(fā)顏色改 變、頭發(fā)生長異常）。 罕見：中毒性表皮壞死松解癥、Stevens-Johnson綜合征、多形性紅斑、伴嗜 酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物性皮疹（DRESS）綜合征。 肌肉骨骼和結締組織異常 偶見：長期使用本品治療的患者出現骨密度下降、骨質減少、骨質疏松和骨折。本品影響骨代謝的機制尚未確定。 罕見：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橫紋肌溶解（見注意事項）。 內分泌異常 偶見：抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)、雄性激素增多癥（多毛癥、男 性化現象、痤瘡、男性型禿頭癥、和/或雄性激素增多）。 罕見：甲狀腺機能衰退（見孕婦及哺乳期婦女用藥）。 代謝和營養(yǎng)異常 常見：低鈉血癥、體重增加*。 *由于體重增加是多囊卵巢綜合征的一個表現，因此應對其仔細監(jiān)測（見注 意事項）。 罕見：高氨血癥*（見注意事項警告）、肥胖。 *單獨和中度的高氨血癥未引起肝功能檢查變化的情況可能發(fā)生，不應導致 治療的中斷。與神經癥狀相關的高氨血癥也有報道。在這種情況下，應考慮進行 進一步檢查（見注意事項警告“尿素循環(huán)障礙和高氨血癥風險”和“低肉毒堿 血癥風險患者”）。 未知：低肉毒堿血癥（見禁忌和注意事項警告）。 良性、惡性及未明確的腫瘤（包括囊腫和息肉） 罕見：骨髓異常增生綜合征。 未知：獲得性Pelger–Huet異常。 血管異常 常見：出血。 偶見：血管炎。 全身異常 偶見：體溫過低、非嚴重性外周水腫。 肝膽系統(tǒng)異常 常見：肝臟損傷（見注意事項）。 生殖系統(tǒng)和乳腺異常 常見：痛經。 偶見：閉經。 罕見：男性不育、多囊卵巢。 精神障礙 常見：意識模糊狀態(tài)、幻覺、攻擊行為*、情緒激動*、注意力障礙*。 罕見：行為異常*、精神運動亢進*、學習障礙*。 *這些不良反應主要在兒科用藥人群中發(fā)生。 兒科人群 丙戊酸鹽在兒科人群中的安全性與成人相當，但一些不良反應較成人更為嚴 重，或主要在兒科人群中觀察到。嬰幼兒尤其是3歲以下兒童有嚴重肝損害的風 險。幼兒也有導致胰腺炎的特殊風險。這些風險隨著年齡的增長而降低（見注 意事項）。在兒科人群中觀察到包括，攻擊行為、情緒激動、注意力障礙、行為 異常、精神運動亢進和學習障礙等精神障礙。

禁忌

有以下情況的患者禁用： ?妊娠期間，除非沒有合適的其他治療方案才可以使用本品，其他情況都 應禁用； ?有生育能力的女性，除非滿足避孕計劃的條件才可以使用本品，其他情 況都應禁用。 ?急性肝炎； ?慢性肝炎； ?有嚴重肝炎的病史或家族史，特別是與用藥相關的； ?對丙戊酸鈉、雙丙戊酸鈉、丙戊酰胺過敏； ?肝性卟啉癥； ?合用甲氟喹、圣約翰草（StJohn‘sWort）； ?已知患有由核基因編碼的線粒體酶聚合酶γ突變引起的線粒體?。≒OLG, 例如Alpers-Huttenlocher綜合征）的患者和2歲以下疑似患有POLG相關疾病 的兒童（見注意事項）； ?已知患有尿素循環(huán)障礙疾病的患者（見注意事項）； ?已知全身原發(fā)性肉毒堿缺乏且未糾正的低肉毒堿血癥患者（見注意事 項低肉毒堿血癥風險患者）。

注意事項

特別提示 開始抗癲癇藥物治療時，除了一些特定癲癇類型會出現自發(fā)變化外，極少數 病例還會出現癲癇發(fā)作頻率增加或新的癲癇發(fā)作類型。這主要與合用其他抗癲癇 藥物或藥代動力學的相互影響（見藥物相互作用），毒性反應（肝病或腦病， 見注意事項和不良反應）或藥物過量有關。 由于服用本品后，藥物在體內被轉化為丙戊酸，因此在服用本品的同時不應 聯合服用其他含有可轉化為相同化合物的活性成份的藥品，以防止體內丙戊酸過 量（如雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺等）。 警告 1.避孕計劃 女童，女性青少年和有生育能力的女性 醫(yī)生必須告知患者子宮內暴露于丙戊酸鹽的兒童發(fā)生先天畸形和神經發(fā)育 障礙風險的相關綜合信息，包括這些風險的嚴重程度，并在使用丙戊酸鹽的整個 治療期間持續(xù)使用有效避孕措施（見警告的子章節(jié)避孕）。 患者應被告知查看患者手冊，患者可通過賽諾菲公司官網、賽諾菲產品咨詢 電話800(400)-820-8884或掃描產品包裝盒上的藥品追溯碼獲取更多相關詳細信 息。 避孕計劃還涉及目前沒有性行為的女性，除非處方醫(yī)生認為有令人信服的理 由表明沒有妊娠的風險。 附加措施 ?藥劑師或其他醫(yī)療保健專業(yè)人員在每次丙戊酸鹽產品分發(fā)時一并發(fā)放患 者卡，使患者能夠獲悉患者卡內容，或指導患者通過賽諾菲公司官網、賽諾菲產 品咨詢電話800(400)-820-8884或掃描產品包裝盒上的藥品追溯碼獲取更多相關 詳細信息。 ?建議患者在計劃或疑似妊娠時不要停止丙戊酸鹽藥物治療，并立即聯系 專科醫(yī)生。 女童 ?醫(yī)生告知女童父母/監(jiān)護人，一旦使用丙戊酸鹽的女童出現月經初潮時需 要聯系?？漆t(yī)生。 ?醫(yī)生告知出現月經初潮的女童父母/監(jiān)護人，子宮內暴露于丙戊酸鹽的兒 童發(fā)生先天畸形和神經發(fā)育障礙風險的相關綜合信息，包括這些風險的嚴重程度； 并建議患者通過賽諾菲公司官網、賽諾菲產品咨詢電話800(400)-820-8884或掃 描產品包裝盒上藥品追溯碼獲取更多相關詳細信息。 ?對于出現月經初潮的患者，專科醫(yī)生每年重新評估對丙戊酸鹽治療的需 求，并考慮其他治療方案。如果丙戊酸鹽是唯一合適的治療方法，則應討論使用 有效避孕措施和所有其他避孕計劃的必要性。?？漆t(yī)生應盡一切努力使女童在成 年之前轉為其他治療方案。 妊娠試驗 在開始丙戊酸鹽治療前必須排除妊娠。為排除妊娠期間意外用藥，對于妊娠 試驗（血漿妊娠試驗）結果非陰性（試驗結果需要醫(yī)護人員確認）的有生育能力 的女性，不得開始丙戊酸鹽治療。 避孕 接受丙戊酸鹽治療的有生育能力的女性必須在使用丙戊酸鹽的整個治療期 間持續(xù)使用有效避孕措施。必須向這些患者提供避孕相關綜合信息，如果她們沒 有使用有效避孕措施，應該向她們提供避孕建議。應該使用至少一種有效避孕方 法（最好選用不依賴于使用者的避孕方法，例如宮內節(jié)育器或植入物）或兩種互 補的避孕方法（包括屏障法）。當患者參與討論選擇避孕方法時，應評估每例患 者的個體情況，以確?；颊叱浞謪⑴c討論并遵守所選擇的避孕方法，即使患者已絕經，她也須遵循有效避孕的所有建議。 ?？漆t(yī)生進行年度治療評估 應至少每年評估一次丙戊酸鹽是否是最適合患者的治療方法?；颊邞@悉與 使用丙戊酸鹽相關的危害和必要的預防措施。?？漆t(yī)生應在開始治療時和每次年 度評估期間討論年度風險確認表，并確?；颊攉@悉其內容。 女童，女性青少年和有生育能力的女性，應被告知子宮內暴露于丙戊酸鹽的 兒童發(fā)生先天畸形和神經發(fā)育障礙風險的相關綜合信息，包括這些風險的嚴重程 度，并可通過賽諾菲公司官網、賽諾菲產品咨詢電話800(400)-820-8884或掃描產 品包裝盒上的追溯碼獲取更多相關詳細信息。 妊娠計劃 對于癲癇患者，如果女性計劃妊娠，須由癲癇?？漆t(yī)生重新評估丙戊酸鹽治 療并考慮其他治療方案。應該盡一切努力在受精前和停止避孕前轉為合適的其他 治療方案（見孕婦及哺乳期婦女用藥）。如果無法轉換，該女性應接受有關未 出生胎兒的丙戊酸鹽風險的進一步咨詢，以支持她有關計劃生育的知情決定。 在妊娠情況下 如果使用丙戊酸鹽的女性妊娠，應立即將其轉診至?？漆t(yī)生處，以重新評估 丙戊酸鹽治療，并考慮其他治療方案。暴露于丙戊酸鹽的妊娠患者及其伴侶應轉 診至產前醫(yī)學經驗豐富的?？漆t(yī)生處，以便對妊娠暴露進行評估和咨詢（見孕 婦及哺乳期婦女用藥）。 教育資料 為了協助醫(yī)療保健專業(yè)人員和患者避免妊娠期間暴露于丙戊酸鹽，賽諾菲公 司提供了教育材料，以加強警示，并提供有關有生育能力的女性使用丙戊酸鹽的 指南以及避孕計劃的詳細信息。建議向接受丙戊酸鹽治療的所有有生育能力的女 性提供患者手冊和患者卡。 當首次使用丙戊酸鹽治療時，當專科醫(yī)生對丙戊酸鹽治療進行年度評估時， 以及當女性計劃妊娠或已經妊娠時，應使用風險確認表。 2.有生育能力的男性用藥 一項回顧性觀察性研究表明，在受孕前3個月，與接受拉莫三嗪或左乙拉西 坦治療的男性相比，在受孕前3個月內接受丙戊酸鹽治療的男性所生的兒童發(fā)生 神經發(fā)育障礙（NDD）的風險增加（見孕婦及哺乳期婦女用藥丙戊酸鹽男性 暴露對所生兒童的風險）。 作為預防措施，處方醫(yī)生應告知男性患者該潛在風險，并與患者討論在使用 丙戊酸鹽期間和停藥后3個月內有效避孕的必要性，包括女性伴侶的避孕措施。 在受孕前至少3個月停用丙戊酸鹽的男性所生兒童的風險尚不清楚。 應告知男性患者： -治療期間和停藥后3個月內不得捐獻精子； -如果計劃生育，應在停止避孕前咨詢醫(yī)生，以討論替代治療方案； -如果男性患者在受孕前3個月內使用過丙戊酸鹽，則男性患者和其女性 伴侶應在發(fā)現妊娠時聯系其醫(yī)生進行咨詢。 還應告知男性患者需要由治療癲癇或雙相情感障礙有經驗的專科醫(yī)生定期 （至少每年一次）審查治療情況，并充分評估丙戊酸鹽是否為最適合患者的治療 選擇。在治療期間，?？漆t(yī)生應確保男性患者已認識到使用丙戊酸鹽的風險，并 了解所需的注意事項（年度風險確認表）。 教育資料 賽諾菲公司提供了教育材料可供醫(yī)療專業(yè)人員和男性患者使用。應向所有使 用丙戊酸鹽的有生育能力的男性提供患者指南。 3.嚴重肝損害 發(fā)生的條件 有非常罕見嚴重的肝損害造成死亡的病例報道。經驗表明，風險最大的患者 是嬰兒，特別是在使用多種抗驚厥藥物聯合治療時，3歲以下及那些有嚴重發(fā)作 的嬰幼兒，屬于高危人群，尤其是那些同時伴有腦損害、智力缺陷和/或先天性代 謝障礙，包括線粒體病，如肉毒堿缺乏、尿素循環(huán)障礙、POLG突變，或退行性 疾病的患者。 3歲以后以上情況發(fā)生明顯減少，并隨年齡逐漸降低。 大多數病例中，這種肝臟損傷發(fā)生在治療的前6個月。 先兆癥狀 臨床癥狀對早期診斷是至關重要的。特別是在黃疸出現之前，出現下列情況 應該考慮有肝功能損害的可能，尤其上述有風險的患者： ?非特異性癥狀：通常突然發(fā)作，例如無力、厭食、虛弱感和嗜睡，有時 伴有反復嘔吐和腹痛。 ?癲癇患者癥狀復發(fā)。 應告知患者（或患兒的家屬），一旦出現以上情況，應立即報告醫(yī)生。應馬 上進行臨床體檢和肝功能的實驗室檢查。 檢查 應在治療前測定肝臟功能，并在開始治療的前6個月內定期監(jiān)測，尤其是高 ?；颊撸ㄒ姟皣乐馗螕p害發(fā)生的條件”和藥物相互作用）。 在常規(guī)檢查中，反映蛋白合成、特別是凝血酶原比率的檢測最為重要。 如果確定存在異常低的凝血酶原比率、特別是合并有其他生物學異常（纖維 蛋白原和凝血因子水平顯著降低；膽紅素濃度增加及轉氨酶升高）時，需要停止 本品治療。 作為預防，如果合并使用水楊酸鹽，由于與本品具有相同的代謝途徑，也應 停止水楊酸鹽治療。 4.胰腺炎 有嚴重胰腺炎、甚至致命的極罕見報道。這種致命的危險在幼兒中最高，但 危險隨著年齡增長而降低。嚴重的癲癇發(fā)作，神經系統(tǒng)損害或者抗癲癇治療可能 是導致重癥胰腺炎的危險因素。肝功能衰竭并發(fā)胰腺炎時，病死率升高。 對急性腹痛的患者應給予快速的醫(yī)療檢查。若胰腺炎診斷成立，丙戊酸應立 即停用。 5.兒童 3歲以下的兒童推薦使用本品單藥治療，但在這種患者開始治療前應權衡潛 在的益處與發(fā)生肝損害或胰腺炎的風險。 由于存在肝毒性風險，3歲以下兒童應避免合用水楊酸類藥物。 6.含雌激素藥物 丙戊酸鹽不會降低激素類避孕藥的療效。 但是，含雌激素類產品，包括雌激素類避孕藥，可能會增加丙戊酸鹽的清除 率，這可能會導致丙戊酸鹽血清濃度和療效的潛在降低。當開始或停用含雌激素 類藥物時，醫(yī)生應監(jiān)測臨床反應（癲癇控制），并考慮監(jiān)測丙戊酸鹽的血清濃度 （見藥物相互作用）。 7.自殺意圖及行為 曾有患者按照治療適應癥接受抗癲癇治療后出現自殺意圖及行為的報道。一 項隨機安慰劑對照的抗癲癇藥物試驗的薈萃分析也顯示出自殺意圖及行為風險 輕度增加。這一作用機制尚不清楚。 因此，應該監(jiān)測患者的自殺意圖及行為的征兆，并考慮進行適當的治療。如 果發(fā)現自殺意圖及行為征象，應該建議患者（患者看護人）立即尋求醫(yī)療幫助。 8.碳青霉烯類藥物和氨曲南 不建議同時使用丙戊酸鈉和碳青霉烯類藥物及氨曲南（見藥物相互作用）。 9.已知或疑似患有線粒體病的患者 丙戊酸鹽可能會觸發(fā)或加重由線粒體DNA和核編碼的POLG基因變異引起 的線粒體病的臨床體征。特別地，伴隨著丙戊酸鹽的治療，急性肝功能衰竭和肝 相關的死亡在患有由線粒體酶聚合酶γ基因變異引起的遺傳性神經代謝綜合征 （POLG；例如Alpers-Huttenlocher綜合征）的患者中有更高的比例。有家族史 或有疑似POLG相關疾病的癥狀的患者應被懷疑患有POLG相關疾病，包括但 不限于不能解釋的腦病，難治性癲癇（局灶，肌陣攣），癲癇持續(xù)狀態(tài)的表現， 發(fā)育遲緩，精神運動退化，感覺運動性軸索性神經病變，肌病小腦性共濟失調， 眼肌麻痹，或復雜性偏頭痛伴有枕部先兆。POLG變異測試應依據此種疾病現行 的臨床診斷評估操作標準進行（見禁忌）。 10.尿素循環(huán)障礙和高氨血癥風險 因為丙戊酸鹽有致高氨血癥的危險，當懷疑患者有尿素循環(huán)酶缺陷，在治療前應做代謝方面的檢查（見警告“低肉毒堿血癥風險患者”和“嚴重肝損害”）。 11.低肉毒堿血癥風險患者 丙戊酸鹽給藥可能會引發(fā)低肉毒堿血癥的發(fā)生或惡化，從而導致高氨血癥 （可能導致高氨血癥腦?。?。還觀察到其他癥狀，如肝毒性、低酮低血糖、肌病 （包括心肌病）、橫紋肌溶解癥、范科尼綜合征，主要發(fā)生在有低肉毒堿血癥或 已有低肉毒堿血癥危險因素的患者中。丙戊酸鹽可降低肉毒堿血液和組織水平， 從而損害線粒體代謝（包括線粒體尿素循環(huán)）。丙戊酸鹽治療時出現癥狀性低血 氨癥風險增加的患者包括代謝障礙患者，包括與肉毒堿相關的線粒體障礙（見 “已知或疑似患有線粒體病的患者”和“尿素循環(huán)障礙和高氨血癥風險”），10歲以 下的患者聯合使用丙戊酸結合藥物或其他抗癲癇藥，肉毒堿營養(yǎng)攝入受損。 應提醒患者立即報告任何高氨血癥跡象，如共濟失調、意識障礙、嘔吐，以 便進一步調查。當觀察到低肉毒堿血癥時，應考慮補充肉毒堿。 只有當丙戊酸鹽治療的益處大于這些患者的風險，并且沒有合適的治療替代 方案時，才應使用丙戊酸鹽治療已知全身原發(fā)性肉毒堿缺乏癥和糾正低肉毒堿血 癥的患者。在這些患者中，應密切監(jiān)測低肉毒堿血癥的復發(fā)情況。 應警示患有II型肉毒堿棕櫚?；D移酶（CPT）缺陷的潛在患者，應注意由 于服用丙戊酸鹽而致橫紋肌溶解的風險增高。這些患者應考慮補充肉毒堿。 12.驚厥加重 與其他抗癲癇藥物一樣，一些患者可能出現可逆性的發(fā)作頻率和嚴重程度的 加?。òòd癇狀態(tài)），或者隨著丙戊酸的使用出現新類型的驚厥發(fā)作。一旦出 現驚厥加重，應建議患者立即就醫(yī)（見不良反應）。 13.伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應（DRESS）/多器官超敏反應 有報道稱使用丙戊酸鈉的患者發(fā)生伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物 反應（DRESS）。DRESS可能為致命性或危及生命的。DRESS通常表現為發(fā)熱、 皮疹、淋巴結改變和/或面部腫脹，并累及其他器官系統(tǒng)，如肝炎、腎炎、血液學 異常、心肌炎或有時類似急性病毒感染性肌炎。常見嗜酸性粒細胞增多。如果出 現這些癥狀和體征，應立即對患者進行評估，如果癥狀或體征不能確定為其他病 因，丙戊酸鈉應停止使用且不能恢復使用。 14.對HIV和CMV病毒復制的影響 體外研究表明在一定試驗條件下，丙戊酸鈉可以刺激HIV和CMV病毒復 制，臨床結果未知。另外，這些體外研究的結果對于接受最大限度抑制抗逆轉錄 病毒的患者是不確定的。但是在解釋接受丙戊酸鈉治療的HIV感染者定期病毒 載量監(jiān)測結果時，或在臨床隨訪CMV感染患者時，應考慮這些因素。 注意事項 1.肝功能檢測 應在治療前測定肝臟功能（見禁忌），并在開始治療的前6個月內定期監(jiān) 測，尤其對于高危患者（見注意事項警告）。就如大多數抗癲癇藥物，應注 意肝臟酶水平的輕微升高，尤其在治療開始階段，但通常是一過性和獨立性的， 無臨床征兆。推薦在這些患者中進行更深入的生物學檢查（包括凝血酶原比率）； 并考慮適時調整劑量，必要時復查。 2.血液檢測 在治療前、手術前或者發(fā)生自發(fā)性淤傷或出血時，應做血常規(guī)檢查（血細胞 計數，包括血小板計數、出血時間及凝集試驗），并在治療中進行監(jiān)測（見不 良反應）。 3.尿液檢測 丙戊酸鈉的酮代謝產物部分通過尿液排除，可能導致尿酮檢測結果錯誤。 4.系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者 盡管在用藥過程中極少觀察到免疫學異常，對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者應權衡 潛在的益處和風險。 5.體重增加 應警示患者在接受丙戊酸鹽治療開始時可能出現體重增加的風險，并采取適 當的措施來減少它的發(fā)生（見不良反應）。 6.酒精 不建議在使用丙戊酸鹽治療期間攝入酒精。 7.腎功能不全 腎功能不全的患者可能需要減少劑量。由于血漿濃度監(jiān)測可能會有誤導，劑 量應根據臨床監(jiān)測進行調整。 8.對駕駛及操作機器能力的影響 應警示患者可能出現嗜睡的風險，尤其在抗癲癇藥聯合治療或合用苯二氮? 類藥時（見藥物相互作用）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

丙戊酸鹽禁止用于治療妊娠期癲癇，除非沒有合適的其他治療方案來治療癲 癇。 丙戊酸鹽禁止用于有生育能力的婦女，除非滿足避孕計劃的條件（見禁忌 和注意事項）。 女性和男性暴露的致畸性和發(fā)育影響 丙戊酸鹽相關的妊娠暴露風險 丙戊酸鹽在動物和人類都能穿過胎盤屏障。 女性中，丙戊酸鹽單藥治療和丙戊酸鹽聯合治療（包括其他抗癲癇藥）通常 與異常妊娠結局有關。現有數據表明，與未接觸丙戊酸鹽的人群相比，丙戊酸鹽 單藥治療和聯合治療的主要先天性畸形和神經發(fā)育障礙的風險增加。 在動物，已證實對小鼠、大鼠及兔有致畸作用。 丙戊酸鹽男性受孕期間暴露對所生兒童的風險 一項對3個北歐國家電子病歷的回顧性觀察性研究表明，與接受拉莫三嗪或 左乙拉西坦治療的男性相比，在受孕前3個月內接受丙戊酸鹽治療的男性所生的 兒童（0至11歲）患神經發(fā)育障礙（NDD）的風險增加。 丙戊酸鹽組調整后的NDD累積風險范圍為4.0％至5.6％，而拉莫三嗪/左乙 拉西坦單藥治療組為2.3％至3.2％。從數據集薈萃分析中獲得的NDD總體合并 調整風險比（HR）為1.50（95％CI：1.09-2.07）。 由于研究的局限性，無法確定所研究的NDD亞型（自閉癥譜系障礙、智力 障礙、溝通障礙、注意力缺陷/多動障礙、運動障礙）中的哪一種導致了NDD的 總體風險增加，還需要進一步調查。應至少每年與具有生育能力的男性患者討論 替代治療方案以及使用丙戊酸鹽治療期間和停藥后3個月內有效避孕的必要性 （見注意事項警告）。 宮內暴露的先天畸形 一項薈萃分析（包括登記和隊列研究）的數據顯示，在妊娠期間進行丙戊酸 鹽單藥治療的癲癇婦女，其子女的重大先天畸形發(fā)生率大約為11％，比一般大眾 （約為2-3％），重大畸形的風險更大。子宮內暴露于包括丙戊酸鹽在內的抗癲癇聯合治療后，兒童發(fā)生重大先天畸形的風險高于不包括丙戊酸鹽在內的抗癲癇聯合治療。此風險在丙戊酸鹽單藥治療中呈劑量相關，現有數據表明在丙戊酸鹽聯合治療中也呈劑型相關。但是，低于何種劑量閾值不存在風險尚不能確定。 現有數據顯示輕微或重大畸形的發(fā)生率增高。最常見的畸形類型包括神經管 缺陷、面部異形、唇腭裂、顱內狹窄、心臟、腎和泌尿生殖系統(tǒng)缺陷、肢體缺損 （包括雙側橈骨發(fā)育不全），以及涉及多個機體系統(tǒng)的多種異常。在子宮內暴露 于丙戊酸鹽可能亦會因耳朵及/或鼻子畸形而導致聽力受損/喪失和/或直接對聽 力功能產生毒性。病例描述了單側和雙側耳聾或聽力障礙，但并非所有病例的結 果均被報告，而且當結果報告時，大多數病例問題尚未解決。建議監(jiān)測耳毒性癥 狀和體征。 子宮內暴露于丙戊酸鹽可能導致眼睛畸形（包括視神經盤缺損、小眼癥）。 據報道，這些畸形與其他先天性畸形同時存在。這些眼睛畸形可能影響視力。 宮內暴露的神經發(fā)育障礙 有數據顯示，在子宮內暴露于丙戊酸鹽的兒童會發(fā)生心智和身體發(fā)育的不良 反應。當丙戊酸鹽單藥治療時，這個神經發(fā)育障礙（包括自閉癥）風險可能是劑 量相關的，但是基于現有數據，低于某一閾值不存在風險的劑量閾值尚不能確定。 在妊娠期間丙戊酸鹽與其他抗癲癇藥物聯合使用時，與普通人群中的兒童或未經 治療的癲癇母親所生的兒童相比，后代神經發(fā)育障礙的風險也顯著增加。 無法準確地確定這些不良反應的風險發(fā)生在哪個妊娠期，風險貫穿于整個孕期的可能性不能被排除。 當丙戊酸鹽單藥治療時，對曾在子宮內暴露于丙戊酸鹽的學齡前兒童的研究 顯示，高達30-40％在早期發(fā)育中發(fā)育延遲，如說話和走路更晚，更低的智商， 語言表達能力差（說話和理解力）和記憶問題。 經測量，曾有在子宮內暴露于丙戊酸鹽的學齡兒童（6歲）的智商比那些暴 露于其他抗癲癇藥的兒童低7-10（IQ計數點）。盡管混雜因素的作用不能被排 除，這對于暴露于丙戊酸鹽的兒童來說，仍是其智力缺陷的風險獨立于母體IQ 的證據。 長期研究結果數據有限。 丹麥進行的一項注冊登記研究數據顯示，與研究中未暴露人群相比，在子宮 內暴露于丙戊酸鹽的兒童發(fā)生自閉癥譜系障礙和兒童自閉癥的風險分別增加約 3倍和約5倍。 在丹麥進行的第二項注冊登記研究數據顯示，與研究中未暴露人群相比，在 子宮內暴露于丙戊酸鹽的兒童患注意力缺陷/多動障礙（ADHD）的風險增加（約 1.5倍）。 計劃妊娠女性 對于女性癲癇患者，如果計劃妊娠，須由癲癇?？漆t(yī)生重新評估丙戊酸鹽治 療并考慮其他治療方案。應該盡一切努力在妊娠前和停止避孕之前轉為合適的其 他治療方案（見注意事項）。如果無法轉換，該女性應接受有關胎兒暴露于丙 戊酸鹽相關風險的進一步咨詢，以支持她有關計劃生育的知情決定。 妊娠女性 除非沒有合適的其他治療方法，否則妊娠期間，丙戊酸鹽禁止用于治療癲癇 （見禁忌和注意事項）。 如果接受丙戊酸鹽治療的女性妊娠，則須立即將其轉診至專科醫(yī)生處，以考 慮其他治療方案。妊娠期間，母親的強直性陣攣性癲癇發(fā)作和伴有缺氧狀態(tài)的癲 癇持續(xù)狀態(tài)可能會對母親和未出生胎兒造成特定的死亡風險。 盡管妊娠期間已知丙戊酸鹽的風險，并在仔細考慮其他治療方案后，在特殊 情況下妊娠女性須接受丙戊酸鹽治療癲癇，則建議： 使用最低有效劑量，并將丙戊酸鹽的每日劑量分成幾個小劑量，全天分次使 用。可首選緩釋制劑，而非其他治療制劑，以避免血漿峰濃度過高。 所有妊娠期間暴露于丙戊酸鹽治療的患者及其伴侶應轉診至產前醫(yī)學經驗 豐富的?？漆t(yī)生處，由?？漆t(yī)生對妊娠暴露進行評估和咨詢。應進行專門的產前 監(jiān)測，以檢測可能發(fā)生的神經管缺陷或其他畸形。妊娠前補充葉酸（每天5mg） 可降低所有妊娠女性發(fā)生神經管畸形的風險。但是，現有證據并未表明它可以預 防因丙戊酸鹽暴露引起的出生缺陷或畸形。 新生兒風險 偶有報告母親妊娠期間使用丙戊酸鈉，新生兒發(fā)生出血綜合癥。此種出血綜 合癥與血小板減少癥、低纖維蛋白原血癥和/或其他凝血因子減少有關；低纖維 蛋白原血癥也曾有報道，并且可能致命。然而，這種綜合癥須與維生素K依賴的 凝血因子減少相鑒別，后者是由苯巴比妥和酶誘導劑誘導所致。 因此，新生兒應檢查血小板計數、血漿纖維蛋白原水平、凝血實驗和凝血因 子。 已有新生兒低血糖的病例報告，他們的母親在妊娠末三個月期間服用了丙戊 酸鹽。 已有新生兒甲狀腺機能減退的病例報告，他們的母親在妊娠期間服用了丙戊 酸鹽。 妊娠母親在懷孕末三個月服用丙戊酸鹽，新生兒可能發(fā)生戒斷綜合征（例如， 特別是，激越、易激惹、興奮過度、緊張不安、運動機能亢進癥、肌張力障礙、 震顫、驚厥及喂養(yǎng)障礙）。 含雌激素藥物 丙戊酸鹽不會降低激素類避孕藥的療效。 但是，含雌激素類產品，包括雌激素類避孕藥，可能會增加丙戊酸鹽的清除 率，這可能會導致丙戊酸鹽血清濃度和療效的潛在降低。當開始或停用含雌激素 類藥物時，醫(yī)生應監(jiān)測臨床反應（癲癇控制）。考慮監(jiān)測丙戊酸鹽的血清濃度（見 藥物相互作用）。 生育 在使用丙戊酸鹽的婦女中，有閉經，多囊卵巢，睪丸激素水平上升的報道。 丙戊酸鹽給藥也可能損害男性的生育能力（見不良反應）。在丙戊酸鹽被換用 /停用或降低每日劑量的少數病例中，男性生育潛力的降低在大多數但并非全部 情況下是可逆的，而且也觀察到成功的受孕。 哺乳 乳汁中的丙戊酸濃度很低，只有母體血清濃度的1％到10％。到目前為止， 基于文獻信息和臨床經驗，在考慮到本品的安全性，特別是血液疾病的情況下， 可以考慮母乳喂養(yǎng)（見不良反應）。

兒童用藥

兒童使用丙戊酸鈉時推薦單藥治療，但在這種患兒開始治療前應權衡德巴金 的可能益處與其肝臟損害或胰腺炎的風險（見注意事項警告）。 由于存在肝臟毒性風險和出血風險，兒童服用本品時應避免合用乙酰水楊酸 鹽。 有病因不明的肝臟及消化道功能紊亂（如厭食、嘔吐、細胞溶解現象）、消 沉或昏迷表現、智力遲鈍的兒童，或家族中有新生兒或嬰兒死亡的情況的兒童， 在接受任何丙戊酸鹽治療前必須進行代謝性指標的檢查，尤其是空腹和餐后血氨 水平的檢驗（見注意事項警告“低肉毒堿血癥風險患者”和“尿素循環(huán)障礙和 高氨血癥風險患者”）。 參見本說明書中其他項下的相關內容，或遵醫(yī)囑。

老年用藥

與年輕的成年患者相比，老年患者（年齡大于68歲）清除丙戊酸鈉的能力出 現下降，且這種情況的發(fā)生率可能增加，所以在這些患者中，應下調起始給藥劑 量。同時，給藥劑量的遞增應該更加緩慢，并且需要規(guī)律地對液體和營養(yǎng)物質的 攝取、脫水、嗜睡以及其他不良事件進行監(jiān)測。當患者食物和液體的攝取量出現 下降，或者患者出現過度的嗜睡，應該考慮下調丙戊酸鈉的給藥劑量或者停止丙 戊酸鈉治療。應基于耐受性和臨床反應來確定最終的治療劑量。 參見本說明書中其他項下的相關內容，或遵醫(yī)囑。

藥物相互作用

丙戊酸鈉對其他藥物的作用 1.神經阻滯劑、單胺氧化酶抑制劑、抗抑郁藥和苯二氮?類藥 本品可以增強其他精神系統(tǒng)藥物的作用，如神經阻滯劑、單胺氧化酶抑制劑、 抗抑郁藥和苯二氮?類藥；因此應進行臨床監(jiān)測，并按需調整劑量。 2.鋰 本品對鋰的血清水平沒有影響。 3.苯巴比妥 本品升高苯巴比妥的血漿濃度（由于抑制了肝臟的分解代謝）并有潛在的鎮(zhèn) 靜作用，尤其是兒童。因此，在聯合用藥的最初15天內要進行臨床監(jiān)測，如出現 鎮(zhèn)靜情況，應立即減少苯巴比妥的劑量，必要時測定苯巴比妥的血漿水平。 4.撲癇酮 本品升高撲癇酮的血漿水平，加重其不良反應（如鎮(zhèn)靜）；經過長期治療， 這些現象會消失。尤其建議在聯合治療開始時應進行臨床監(jiān)測，并按需調整劑量。 5.苯妥英 本品降低苯妥英的總血漿濃度。此外，本品升高游離苯妥英的濃度，可能引 起過量癥狀（丙戊酸將苯妥英由其血漿蛋白結合位點上置換下來，降低了其肝臟 分解代謝）。因此，當測定血漿苯妥英水平時，應進行臨床監(jiān)測；應同時評估游 離苯妥英的濃度。 6.卡馬西平 已有聯合使用丙戊酸鈉與卡馬西平的臨床毒性報告，因為丙戊酸鈉可能引起 卡馬西平的毒性反應。在聯合治療開始時應進行臨床監(jiān)測，并按需要適時調整劑 量。 7.拉莫三嗪 本品降低拉莫三嗪的代謝，并將拉莫三嗪的平均半衰期提高近兩倍。這種相 互作用可能會導致拉莫三嗪毒性增加，尤其是嚴重的皮疹。因此，建議進行臨床 監(jiān)測并且應在適當的時候調整劑量（減小拉莫三嗪的劑量）。 8.齊多夫定 丙戊酸鈉可能升高齊多夫定的血漿濃度，從而增加齊多夫定的毒性。 9.非爾氨酯 丙戊酸鈉可能減少多達16％的非爾氨酯平均清除率。 10.奧氮平 丙戊酸鈉可能降低奧氮平的血漿濃度。 11.盧非酰胺 丙戊酸鈉可能升高盧非酰胺的血漿濃度，升高程度取決于丙戊酸濃度。特別 是在兒童中，由于效果更顯著，應謹慎使用。 12.丙泊酚 丙戊酸鈉可能導致丙泊酚血液濃度的升高。當與丙戊酸鈉合用時，應考慮降 低丙泊酚劑量。 13.尼莫地平 丙戊酸鈉與尼莫地平聯合治療可能升高50％的尼莫地平的血漿濃度。 14.抗凝血藥和抗血小板聚集藥 與含丙戊酸藥品同時服用，可能會導致出血傾向增加。因此，建議在聯合用 藥期間對凝血情況進行常規(guī)監(jiān)測。 15.安定 在健康受試者中，丙戊酸鈉可將地西泮自其在血漿蛋白結合位點上置換下來， 并抑制其代謝。在接受聯合治療的患者中，體內游離安定的血藥濃度可能會升高， 游離地西泮的血漿清除率和分布容積可能會降低（分別降低25％和20％）。但是， 半衰期仍維持不變。 在健康受試者中，丙戊酸鈉和勞拉西泮同時服用時可使勞拉西泮的血藥濃度 最高降低40％。 在兒童中，同時服用氯硝安定和丙戊酸后，血清中苯妥英的水平可能升高。 其他藥物對丙戊酸鈉的作用 1.抗癲癇藥 具有酶誘導作用的抗癲癇藥物（包括苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平）降低丙 戊酸的血清濃度。聯合治療時，應根據臨床反應和血液水平調整劑量。另一方面，聯合使用非爾氨酯和丙戊酸鈉時，丙戊酸的清除率降低了22％至 50％，并因此升高了丙戊酸的血漿濃度。應監(jiān)測丙戊酸鈉的劑量。 聯合使用苯妥英或苯巴比妥，丙戊酸代謝水平可能增加。因此，接受這兩種 藥物治療的患者應仔細監(jiān)測高氨血癥的體征和癥狀。 2.甲氟喹 甲氟喹增加丙戊酸代謝，并有引發(fā)驚厥作用；因此，在聯合治療時可能出現 癲癇發(fā)作。 3.圣約翰草（StJohn‘sWort） 具有血藥濃度減低和抗驚厥療效減低的風險。 4.高蛋白結合藥物 當丙戊酸鈉與高蛋白結合力的藥物（阿司匹林）同時使用時，游離丙戊酸血 清水平可能升高。 5.維生素K依賴性抗凝劑 如同時使用維生素K依賴性抗凝劑時，應嚴密監(jiān)測凝血酶原比率。 6.乙酰水楊酸 患有發(fā)熱性疾病的嬰兒和兒童不應同時服用含丙戊酸和乙酰水楊酸的藥品。 患有發(fā)熱性疾病的青少年，只有在醫(yī)生指導下才可同時服用。 7.西米替丁或紅霉素 當與西米替丁或紅霉素同時使用時，丙戊酸血清水平可能升高（由于肝臟代 謝降低的結果）。 8.碳青霉烯類和氨曲南碳青霉烯類（帕尼培南、美諾培南、亞胺培南等）：已有報告稱，當與碳青 霉烯類藥物共同服用時，可導致丙戊酸在血液中的水平降低，在兩天之內減少了 60-100％，有時會引發(fā)驚厥。由于發(fā)病快和下降的程度，應當避免對丙戊酸水平 穩(wěn)定的患者聯合使用碳青霉烯類藥物（見注意事項）。如果不能避免使用這些 抗生素進行治療，應當對本品的血液水平進行密切監(jiān)測。 9.利福平 利福平可能降低丙戊酸的血液水平，導致缺乏療效。因此，在與利福平聯合 用藥時，可以按需調整丙戊酸鈉的劑量。 10.蛋白酶抑制劑 在聯合用藥時，蛋白酶抑制劑如洛匹那韋，利托那韋會降低丙戊酸的血漿濃 度。 11.消膽胺 在聯合用藥時，消膽胺可能會引起丙戊酸血漿濃度的降低。 12.含雌激素藥物 含雌激素類藥物，包括雌激素類避孕藥，雌激素是參與丙戊酸葡萄醛酸化的 UDP-葡萄醛酸基轉移酶（UGT）的異構體的誘導物；可能會增加丙戊酸鹽的清 除率，這會導致丙戊酸鹽的血清濃度降低并潛在降低丙戊酸鹽的療效（見注意 事項和孕婦及哺乳期婦女用藥）?？紤]監(jiān)測丙戊酸鹽的血漿濃度。 相反，丙戊酸鹽通常不具有酶誘導作用；因此，在接受激素避孕的婦女中， 本品不會降低激素類避孕藥的療效。 13.安乃近 合用安乃近可降低丙戊鹽血清水平，這可能導致丙戊酸鹽臨床療效降低。處 方醫(yī)生應監(jiān)測臨床反應（癲癇發(fā)作控制或情緒控制），并酌情考慮監(jiān)測丙戊酸鹽 血清水平。 14.甲氨蝶呤 一些病例報告描述服用甲氨蝶呤后丙戊酸鹽血清水平顯著下降，并出現癲癇 發(fā)作。處方醫(yī)生應監(jiān)測臨床反應（癲癇發(fā)作控制或情緒控制），并酌情考慮監(jiān)測 丙戊酸鹽血清水平。 其他相互作用 1.肝損害風險 由于存在肝毒性風險，3歲以下兒童應避免合用水楊酸類藥物（見注意事 項警告“嚴重肝損害”和“兒童”）。 丙戊酸鹽和多種抗驚厥藥物聯合使用會增加肝損害的風險，尤其是在幼兒中 （見注意事項警告“嚴重肝損害”和“兒童”）。 在所有年齡段的患者中，聯合使用10至25mg/kg劑量的大麻二酚和丙戊酸鹽 的臨床試驗報告，19％的患者谷丙轉氨酶（ALT）升高超過正常上限的3倍。當丙 戊酸鹽與其他具有潛在肝毒性的抗驚厥藥（包括大麻二酚）聯合使用時，應進行 適當的肝臟監(jiān)測，如果肝臟參數出現顯著異常，應考慮降低劑量或停藥（見注 意事項）。 2.托吡酯和乙酰唑胺 丙戊酸鈉與托吡酯或乙酰唑胺聯合用藥可以引起腦病和/或高氨血癥。接受 這兩種藥物治療的患者須嚴密地監(jiān)測高血氨性腦病的體征和癥狀。 3.丙戊酸結合藥物 聯合使用丙戊酸鹽和丙戊酸結合藥物可降低肉毒堿水平（如頭孢妥侖匹酯、 阿德福韋酯、匹美西林和匹氨西林），可能會引發(fā)低肉毒堿血癥的發(fā)生（見注 意事項警告“低肉毒堿血癥風險患者”）。不建議聯合使用這些藥物和丙戊酸鹽。 對于無法避免聯合用藥的患者，應仔細監(jiān)測低肉毒堿血癥癥狀和體征。 4.喹硫平 丙戊酸鈉與喹硫平聯合用藥可能增加發(fā)生中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥 的風險。

藥物過量

當急性超大劑量服藥時，通常出現的癥狀包括伴有肌張力低下的昏迷、反射 低下、瞳孔縮小、呼吸功能障礙、代謝性酸中毒、低血壓和循環(huán)衰竭/休克。 大量過量給藥一般預后良好，但有導致死亡的病例報道。 當用藥過量時，由于丙戊酸鹽制劑中鈉成分的存在，可能導致高鈉血癥。 臨床癥狀可以多變，有報道說血藥濃度過高時會出現癲癇發(fā)作。與腦水腫有 關的顱內高壓病例也曾報道過。 對過量服藥的處理應根據癥狀，洗胃治療在藥物攝入后10-12小時內有效， 保持尿液分泌、心肺監(jiān)測。 如果丙戊酸鹽過量導致高氨血癥，可以通過靜脈途徑給予肉毒堿以使氨水平 正?；?。 納洛酮也被成功地用于一些個別病例逆轉丙戊酸鈉用藥過量導致的中樞神 經系統(tǒng)抑制效應。由于在理論上納洛酮也對丙戊酸鈉的抗癲癇效應有所逆轉，所 以在癲癇患者中應用納洛酮時應該多加注意。 在藥物大量過量的情況下，如必要可采用血液透析和血液灌注進行處理。

臨床藥理

成人患者中丙戊酸鈉的半衰期一般為8-20小時。 據報道丙戊酸鈉有效治療的血藥濃度范圍是40-100mg/L(278-694μmol/L)。 此范圍的大小因取血的時間及是否聯合用藥而異。游離（非結合）的藥物濃度通 常占總藥物濃度的6％-15％。當血藥濃度高于治療范圍時，不良反應出現的機率 增大。 丙戊酸的藥理作用（或治療效果）并不完全與總的或游離（非結合）態(tài)丙戊 酸鈉濃度相關。 兒科人群： 根據已發(fā)表的文獻，在10歲以下的兒童患者中，丙戊酸鹽的全身清除率隨 年齡而變化。與成人相比，新生兒和2個月大的嬰兒丙戊酸鹽清除率降低。在2- 10歲的兒童中，丙戊酸鹽清除率比成人高50％。10歲以上的兒童和青少年的丙 戊酸鹽清除率與成人相似。

藥理毒理

藥理作用 丙戊酸鈉在血液中以丙戊酸離子存在。丙戊酸發(fā)揮治療作用的機制尚不清楚， 其抗癲癇活性可能與升高腦內γ-氨基丁酸（GABA）的濃度有關。 毒理研究 遺傳毒性 丙戊酸鹽在Ames試驗和小鼠淋巴瘤試驗中未見致突變性，在大鼠原代培養(yǎng) 肝細胞中未誘導DNA修復。但是，在體內試驗中在不同的給藥途徑下產生不一致 的結果。經口給藥后，丙戊酸鹽不引起大鼠骨髓染色體畸變和小鼠顯性致死作用。 腹腔注射給藥后，丙戊酸鹽可引起嚙齒類動物DNA鏈斷裂和染色體損傷升高。此 外，文獻報道與未給予丙戊酸鹽的健康受試者相比，給予丙戊酸鹽的癲癇患者的 姐妹染色單體互換（SCE）發(fā)生率升高。然而，當對給予丙戊酸鹽的癲癇患者與 未給藥的癲癇患者的SCE發(fā)生率進行比較時得到矛盾的結果。這些DNA/染色體 損傷結果的臨床相關性尚不明確。 生殖毒性 在成年大鼠（丙戊酸鈉）和犬（丙戊酸）經口給藥的亞慢性/慢性毒性試驗中， 大鼠在400mg/kg/天劑量時，犬在150mg/kg/天及以上劑量時，出現睪丸萎縮/退 化或精子發(fā)生異常以及睪丸重量降低，大鼠睪丸發(fā)現的相關NOAEL（未見不良 反應劑量）為270mg/kg/天，犬睪丸發(fā)現的NOAEL為90mg/kg/天。在幼齡大鼠 中，丙戊酸鈉腹腔注射或靜脈注射給藥，在240mg/kg/天（嚴重毒性劑量）下觀 察到睪丸重量降低，但未見睪丸組織病理學變化，在90mg/kg/天劑量下未見對 睪丸重量的影響。大鼠生育力試驗顯示，雄性大鼠交配前60天和交配期間經口 給予丙戊酸，最高劑量為350mg/kg/天，未見對雄性生育力的影響。 丙戊酸鹽在小鼠、大鼠和兔中可引起致畸作用（多器官系統(tǒng)的畸形）。宮內 暴露于丙戊酸鈉導致大鼠和小鼠的聽覺系統(tǒng)形態(tài)學和功能改變。 據文獻報道，宮內暴露于丙戊酸鹽的小鼠和大鼠的第一代子代出現行為異常； 小鼠第一代宮內急性暴露于致畸劑量的丙戊酸鹽后，在第二代中也觀察到了一些 行為變化，第三代中的變化不太明顯。這些發(fā)現的潛在機制和臨床相關性尚不清 楚。 致癌性 大鼠和小鼠兩年致癌性試驗中，摻食法經口給予丙戊酸約80、160mg/kg/天 （以體表面積計低于人最大推薦劑量），觀察到雄性大鼠皮下纖維肉瘤和雄性小 鼠細支氣管肺泡腺瘤發(fā)生率高于同期對照組，但與文獻對照背景值大致相當。

貯藏

密閉陰涼處保存（不超過20℃）。請遠離兒童放置。

包裝

棕色玻璃瓶裝，300ml/瓶/盒。

有效期

36個月

執(zhí)行標準

國家藥品標準YBH01302004-2014Z

批準文號

國藥準字H20041435

上市許可持有人

名稱：賽諾菲（杭州）制藥有限公司 Sanofi(Hangzhou)PharmaceuticalCo.,Ltd. 注冊地址：杭州市濱江區(qū)江陵路325號

生產企業(yè)

企業(yè)名稱：賽諾菲（杭州）制藥有限公司 Sanofi(Hangzhou)PharmaceuticalCo.,Ltd. 生產地址：杭州市濱江區(qū)江陵路325號 郵政編碼：310051 產品咨詢電話：800(400)-820-8884