在售 旨立達(dá) (10mg/10mg)*30片

通用名稱

瑞舒伐他汀依折麥布片（I）

英文名稱

RosuvastatinCalciumandEzetimibeTablets(I)

漢語(yǔ)拼音

RuiShuFaTaTingYiZheMaiBuPian（I）

成份

本品為復(fù)方制劑，每片含瑞舒伐他汀鈣10mg（按瑞舒伐他汀計(jì)）與依折麥布10mg。 瑞舒伐他汀鈣 化學(xué)名稱：雙-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽(2:1) 分子式：（C22H27FN3O6S）2Ca 分子量：1001.13 依折麥布 化學(xué)名稱：1-（4-氟苯基）-3（R）-[3-（4-氟苯基）-3（S）-羥丙基]-4（S）-（4-羥苯基）-2-吖丁啶（氮雜環(huán)丁烷）酮 分子式：C24H21F2NO3 分子量：409.4 輔料：乳糖、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、聚維酮、硬脂酸鎂、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅、羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000、二氧化鈦、滑石粉。

性狀

本品為白色至類白色圓形雙凸面薄膜衣片，除去包衣后顯類白色至淡黃色圓形雙凸面片芯。

適應(yīng)癥

高膽固醇血癥 本品適用于在飲食控制的基礎(chǔ)上，治療他汀類藥物單藥治療LDL-C無(wú)法達(dá)標(biāo)的成人原發(fā)性（雜合子型家族性或非家族性）高膽固醇血癥或混合性高脂血癥患者。 純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH） 本品適用于在飲食控制的基礎(chǔ)上，降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。本品可作為其他降脂治療（例如LDL血漿分離置換法）的輔助療法，或尚無(wú)其他降脂治療時(shí)，本品用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

規(guī)格

每片含瑞舒伐他汀鈣10mg（按瑞舒伐他汀計(jì)）與依折麥布10mg。

用法用量

本品口服，推薦劑量為每日一次，每次一片?？稍谝惶熘械娜我鈺r(shí)間給藥，可空腹或進(jìn)食時(shí)候服用，隨水送服。 患者應(yīng)接受適宜的低脂飲食，并在本品治療期間繼續(xù)維持低脂飲食。 與膽汁酸螯合劑合并給藥 瑞舒伐他汀依折麥布片應(yīng)在膽汁酸螯合劑給藥前≥2小時(shí)或給藥后≥4小時(shí)服用（參見藥物相互作用）。 肝損害 輕度肝損害（Child-Pugh評(píng)分為5-6）患者無(wú)需調(diào)整劑量。不建議中度（Child-Pugh評(píng)分為7-9）或重度（Child-Pugh評(píng)分>9）肝功能損害患者使用瑞舒伐他汀依折麥布片治療（參見注意事項(xiàng)和臨床藥理學(xué)）。活動(dòng)性肝病患者禁用瑞舒伐他汀依折麥布片（參見禁忌）。 腎損害 輕度和中度腎損害患者無(wú)需劑量調(diào)整。重度腎損害患者禁用瑞舒伐他汀依折麥布片（參見禁忌和臨床藥理學(xué)）。

不良反應(yīng)

安全性特征總結(jié) 既往依折麥布或瑞舒伐他汀單藥報(bào)告的藥物不良反應(yīng)可能是瑞舒伐他汀依折麥布片的潛在不良反應(yīng)。 在持續(xù)≤112周的臨床研究中，2,396例患者接受依折麥布10mg每日一次單藥治療，11,308例患者接受他汀類藥物，185例患者接受非諾貝特。 不良反應(yīng)通常為輕度和短暫的。依折麥布和安慰劑之間不良反應(yīng)的總發(fā)生率相似。同樣，依折麥布和安慰劑之間不良事件導(dǎo)致的停藥率相當(dāng)。 瑞舒伐他汀治療后觀察到的不良事件通常為輕度和短暫的。在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，因不良事件而退出研究的瑞舒伐他汀治療患者不超過4％。 不良反應(yīng)列表按照下列約定排列不良反應(yīng)的頻率：非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100至<1/10）；不常見（≥1/1000至<1/100）；罕見（≥1/10000至<1/1000）；非常罕見（<1/10000）；未知（無(wú)法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估算）。 對(duì)骨骼肌的影響：在所有劑量的瑞舒伐他汀治療患者中已報(bào)告了對(duì)骨骼肌的影響，如肌痛、肌?。ò⊙祝┮约昂币姷臋M紋肌溶解伴和不伴急性腎衰竭，尤其是接受>20mg劑量給藥的患者。 在使用瑞舒伐他汀的患者中觀察到CK水平呈劑量相關(guān)性升高；大多數(shù)為輕度、無(wú)癥狀和短暫性病例。如果CK水平升高（>5×ULN），應(yīng)停止治療（參見注意事項(xiàng)）。 對(duì)腎臟的影響：在接受瑞舒伐他汀治療的患者中觀察到蛋白尿（通過試紙檢測(cè)到，大部分為腎小管源性）。<1％的10mg治療組患者在治療期間一些時(shí)間點(diǎn)觀察到尿蛋白從無(wú)蛋白或微量變?yōu)?XxX或更多。在大多數(shù)情況下，隨著治療持續(xù)，蛋白尿減少或自發(fā)消失。對(duì)迄今為止的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和上市后經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)蛋白尿與急性或進(jìn)行性腎病之間存在因果關(guān)系。 在接受瑞舒伐他汀治療的患者中觀察到血尿，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明發(fā)生率低。 對(duì)肝臟的影響：與其他HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，在少數(shù)服用瑞舒伐他汀的患者中觀察到轉(zhuǎn)氨酶呈劑量相關(guān)性升高；大多數(shù)為輕度、無(wú)癥狀和短暫性病例。 使用一些他汀類藥物時(shí)報(bào)告了以下不良事件： ?性功能障礙 ?間質(zhì)性肺病的特殊病例，尤其是長(zhǎng)期治療（參見注意事項(xiàng)） 實(shí)驗(yàn)室檢查值 在對(duì)照臨床單藥治療試驗(yàn)中，依折麥布（0.5％）和安慰劑（0.3％）之間具有臨床意義的血清轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT和/或AST≥3×ULN，連續(xù)）的發(fā)生率相似。在合并給藥試驗(yàn)中，接受依折麥布與他汀類藥物合并給藥的患者中發(fā)生率為1.3％，接受他汀類藥物單藥治療的患者中發(fā)生率為0.4％。這種升高通常無(wú)癥狀，且與膽汁淤積無(wú)關(guān)，并在停止或繼續(xù)治療后均降到基線值（參見注意事項(xiàng)）。 臨床試驗(yàn)中，接受依折麥布單獨(dú)給藥的1,674例患者中有4例（0.2％）、接受安慰劑的786例患者中有1例（0.1％）、接受依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合給藥的917例患者中有1例（0.1％）以及接受他汀類藥物單獨(dú)給藥的929例（0.4％）患者中有4例報(bào)告了CPK>10×ULN。與相關(guān)對(duì)照組（安慰劑或他汀類藥物單藥治療）相比，依折麥布組未見更多的肌病或橫紋肌溶解病例（參見注意事項(xiàng)）。 兒童人群 尚未確定瑞舒伐他汀依折麥布片在18歲以下兒童中的安全性和療效（參見臨床藥理學(xué)）。 瑞舒伐他汀：在一項(xiàng)為期52周的臨床試驗(yàn)中，兒童和青少年比成人更常觀察到運(yùn)動(dòng)或體力活動(dòng)增加后肌酸激酶升高>10×ULN和肌肉癥狀。在其他方面，瑞舒伐他汀在兒童和青少年中的安全性特征與成人相似。 依折麥布：在一項(xiàng)涉及家族性或非家族性雜合子高膽固醇血癥兒童（6至10歲）患者（n=138）的研究中，在1.1％（1例患者）的依折麥布治療組患者和0％的安慰劑治療組患者中觀察到ALT和/或AST升高（≥3×ULN，連續(xù)）。未發(fā)生CPK升高（≥10×ULN）。未報(bào)告肌病病例。 在一項(xiàng)涉及家族性雜合子高膽固醇血癥青少年（10至17歲）患者（n=248）的單獨(dú)研究中，在3％（4例患者）的依折麥布/辛伐他汀治療組患者和2％（2例患者）的辛伐他汀單藥治療組患者中觀察到ALT和/或AST升高（≥3×ULN，連續(xù)）；在2％（2例患者）的依折麥布/辛伐他汀治療組患者和0％的辛伐他汀單藥治療組患者中觀察到CPK升高（≥10×ULN）。未報(bào)告肌病病例。 這些試驗(yàn)不適合罕見的藥物不良反應(yīng)的比較。

禁忌

●對(duì)成份中所列的活性物質(zhì)或任何輔料過敏。 ●妊娠期間、哺乳期間、以及有可能懷孕而未采用適當(dāng)避孕措施的婦女。 ●活動(dòng)性肝病或不明原因的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高以及任何血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過3倍正常值上限（ULN）。 ●嚴(yán)重的腎功能損害的患者(肌酐清除率<30ml/min)。 ●肌病患者。 ●合并使用環(huán)孢素的患者。

注意事項(xiàng)

對(duì)骨骼肌的影響 在接受瑞舒伐他汀各種劑量治療的患者中均有對(duì)骨骼肌產(chǎn)生影響的報(bào)道，如肌痛、肌病，以及罕見的橫紋肌溶解。 在依折麥布的上市后經(jīng)驗(yàn)中，報(bào)告了肌病和橫紋肌溶解病例。但是，依折麥布單藥治療引起的橫紋肌溶解報(bào)告非常罕見，在已知與橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的其他藥物基礎(chǔ)上加用依折麥布治療引起的橫紋肌溶解報(bào)告也非常罕見。 如果根據(jù)肌肉癥狀懷疑發(fā)生肌病，或者經(jīng)肌酸磷酸激酶（CPK）水平證實(shí)發(fā)生肌病，應(yīng)立即停用瑞舒伐他汀依折麥布片和患者同時(shí)使用的任何其他藥物。對(duì)所有開始接受瑞舒伐他汀依折麥布片治療的患者，應(yīng)告知存在肌病風(fēng)險(xiǎn)，并告知患者如果發(fā)生任何不明原因的肌肉痛、觸痛或無(wú)力，應(yīng)立即報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。 在具有肌病易患因素患者中，瑞舒伐他汀的推薦起始劑量為5mg。固定劑量復(fù)方制劑不宜作為初始治療。應(yīng)使用單一組分制劑起始治療或調(diào)整劑量。 肌酸激酶檢測(cè) 不應(yīng)在劇烈運(yùn)動(dòng)后或存在引起肌酸激酶升高的可能的因素時(shí)檢測(cè)肌酸激酶(CK)，這樣會(huì)混淆對(duì)結(jié)果的解釋。若肌酸激酶基礎(chǔ)值明顯升高(>5×ULN)，應(yīng)在5～7天內(nèi)再進(jìn)行檢測(cè)確認(rèn)。若重復(fù)檢測(cè)確認(rèn)患者肌酸激酶基礎(chǔ)值>5×ULN，則不可以開始治療。 治療前 和其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，有肌病/橫紋肌溶解癥易患因素的患者使用本品時(shí)應(yīng)慎重。這些因素包括： ?腎功能損害 ?甲狀腺機(jī)能減退 ?本人或家族史中有遺傳性肌肉疾病 ?既往有其它HMG-CoA還原酶抑制劑或貝特類的肌肉毒性史的 ?酒精濫用 ?年齡>70歲 ?可能發(fā)生血藥濃度升高的情況 ?同時(shí)使用貝特類 對(duì)這些患者，應(yīng)考慮治療的可能利益與潛在危險(xiǎn)的關(guān)系，建議給予臨床監(jiān)測(cè)。若患者肌酸激酶基礎(chǔ)值明顯升高(>5×ULN)，則不應(yīng)開始治療。 治療中 應(yīng)要求患者立即報(bào)告原因不明的肌肉疼痛、無(wú)力或痙攣，特別是在伴有不適和發(fā)熱時(shí)。應(yīng)檢測(cè)這些患者的肌酸激酶水平。若肌酸激酶值明顯升高(>5×ULN)或肌肉癥狀嚴(yán)重并引起整天的不適(即使肌酸激酶≤5×ULN)，應(yīng)中止治療。若癥 狀消除且肌酸激酶水平恢復(fù)正常，可考慮重新給予本品或換用其它HMG-CoA還原酶抑制劑的最低劑量，并密切觀察。 對(duì)無(wú)癥狀的患者定期檢測(cè)肌酸激酶水平是不需要的。 罕見有與使用他汀有關(guān)的免疫介導(dǎo)性壞死性肌病(IMNM)(一種自身免疫性肌病)的報(bào)告。IMNM的特征為：近端肌無(wú)力和血清肌酸激酶升高，且無(wú)論是否中止他汀類藥物治療該癥狀持續(xù)性存在。肌肉活檢顯示為無(wú)顯著炎癥的壞死性肌 ??；應(yīng)用免疫抑制劑后改善。 在臨床研究中，沒有證據(jù)表明在少數(shù)同時(shí)使用本品和其它治療的患者中藥物對(duì)骨骼肌的影響增加。但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在其它HMG-CoA還原酶抑制劑與貝酸類衍生物(包括吉非貝齊)、環(huán)孢素、煙酸、吡咯類抗真菌藥、蛋白酶抑制劑或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合并使用的患者中，肌炎和肌病的發(fā)生率增高。吉非貝齊與一些HMG-CoA還原酶抑制劑同時(shí)使用，可增加肌病發(fā)生的危險(xiǎn)。因此，不建議本品與吉非貝齊合用。應(yīng)慎重權(quán)衡本品與貝特類或煙酸合用以進(jìn)一步改善脂質(zhì)水平的益處與這種合用的潛在危險(xiǎn)。 對(duì)任何伴有提示為肌病的急性重癥或易于發(fā)生繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎衰(如敗血癥、低血壓、大手術(shù)、外傷、嚴(yán)重的代謝、內(nèi)分泌和電解質(zhì)異常，或未經(jīng)控制的癲癇)的患者，不可使用本品。 肝酶 在接受依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合給藥患者的對(duì)照試驗(yàn)中，觀察到轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高（≥3×正常值上限［ULN］）。 建議在開始治療前及開始后第3個(gè)月進(jìn)行肝功能檢測(cè)。若血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限3倍，本品應(yīng)停用或降低劑量。 對(duì)繼發(fā)于甲狀腺機(jī)能低下或腎病綜合癥的高膽固醇血癥，應(yīng)在開始本品治療前治療原發(fā)疾病。 鑒于尚不清楚依折麥布暴露量增加對(duì)中度或重度肝損害患者的影響，故不推薦此類患者使用瑞舒伐他汀依折麥布片（參見臨床藥理學(xué)。 肝病和酒精 與其他HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，過量飲酒和/或有肝病史的患者應(yīng)慎用瑞舒伐他汀。 對(duì)腎臟的影響 在高劑量瑞舒伐他汀特別是40mg治療的患者中，觀察到蛋白尿(試紙法檢測(cè))，蛋白大多數(shù)來源于腎小管，在大多數(shù)病例，蛋白尿是短暫的或斷斷續(xù)續(xù)的。 蛋白尿未被認(rèn)為是急性或進(jìn)展性腎病的前兆（參見不良反應(yīng)）。 糖尿病 有報(bào)道顯示，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA,HMG-CoA)還原酶抑制劑（包括本品）的使用與糖化血紅蛋白(GlycatedhaemoglobinA1C,HbA1c)和空腹血清葡萄糖水平升高相關(guān)。應(yīng)按照相關(guān)指南要求，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)患者(空腹血糖：5.6～6.9mmol/L，BMI>30kg/m2，甘油三酯升高、高血壓)進(jìn)行臨床和生化監(jiān)測(cè)。 間質(zhì)性肺病 據(jù)報(bào)道，在一些他汀類藥物治療中出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病的罕見病例，尤其是長(zhǎng)期治療者。出現(xiàn)的特征包括：呼吸困難、無(wú)痰干咳和健康總體狀況衰退(乏力、體重減輕和發(fā)熱)?；颊甙l(fā)生疑似間質(zhì)性肺疾病時(shí)，應(yīng)中止他汀類藥物治療。 重度皮膚不良反應(yīng) 已報(bào)告與瑞舒伐他汀依折麥布片治療相關(guān)的藥物反應(yīng)伴嗜酸粒細(xì)胞增多和全身性癥狀（DRESS）和史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）。應(yīng)告知患者嚴(yán)重皮膚表現(xiàn)的癥狀和體征，并密切監(jiān)測(cè)。在首次出現(xiàn)皮疹、粘膜病變或任何其他皮膚超敏反應(yīng)時(shí)必須停止治療。 蛋白酶抑制劑 據(jù)觀察，接受瑞舒伐他汀和不同蛋白酶抑制劑合并用藥(與利托那韋合用)的受試者中，瑞舒伐他汀的全身暴露量增加。應(yīng)充分考慮接受蛋白酶抑制劑治療的HIV患者使用本品的降脂獲益，以及合用蛋白酶抑制劑治療時(shí)，瑞舒伐他汀血漿 濃度升高的可能性。除非調(diào)整本品劑量，否則不建議與蛋白酶抑制劑合用。 貝特類藥物 目前依折麥布與除非諾貝特外其他貝特類聯(lián)合應(yīng)用的安全性及有效性尚未確立，故不推薦此兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用（非諾貝特除外）。 非諾貝特 如懷疑服用依折麥布和非諾貝特的患者有膽結(jié)石，提示應(yīng)進(jìn)行膽囊方面的檢查，并應(yīng)考慮應(yīng)用其他藥物進(jìn)行降脂治療（參見不良反應(yīng)和非諾貝特的說明書）。 環(huán)孢霉素 使用環(huán)孢霉素期間應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。對(duì)接受本品與環(huán)孢霉素聯(lián)合治療的病人，應(yīng)監(jiān)測(cè)環(huán)孢霉素濃度。 抗凝劑 如果瑞舒伐他汀依折麥布片作為華法林（另一種香豆素類抗凝劑）的添加治療，則應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）（參見藥物相互作用）。 夫西地酸 瑞舒伐他汀依折麥布片不得與全身性夫西地酸制劑合并給藥，或在停止夫西地酸治療后7天內(nèi)給藥。在必須使用全身性夫西地酸的患者中，應(yīng)在夫西地酸治療期間停止他汀類藥物治療。接受夫西地酸和他汀類藥物聯(lián)合治療的患者中有橫紋肌溶解報(bào)告（包括一些死亡病例）（參見藥物相互作用）。如果患者出現(xiàn)任何肌無(wú)力、疼痛或觸痛癥狀，應(yīng)建議其立即就醫(yī)。 可在夫西地酸末次給藥后7天重新開始他汀類藥物治療。 在特殊情況下，如果需要長(zhǎng)時(shí)間使用全身性夫西地酸，如為了治療重度感染，應(yīng)根據(jù)具體情況并在密切的醫(yī)療監(jiān)督下考慮聯(lián)合使用瑞舒伐他汀依折麥布片和夫西地酸的需要。 人種 藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，亞洲人受試者的瑞舒伐他汀暴露量高于高加索人（見藥代動(dòng)力學(xué)）。亞裔患者的瑞舒伐他汀推薦起始劑量為5mg。 兒科患者群體 由于安全性和療效數(shù)據(jù)不足，不建議將瑞舒伐他汀依折麥布片用于18歲以下兒童和青少年。 瑞舒伐他汀依折麥布片含有乳糖一水合物和鈉 患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受性、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等患者不應(yīng)服用本品。 每片本品含<1mmol（23mg）的鈉，即基本上可認(rèn)為是“無(wú)鈉”。 對(duì)駕駛車輛和使用機(jī)器能力的影響 確定本品對(duì)駕駛車輛和操縱機(jī)器的影響的研究尚未進(jìn)行。然而，根據(jù)藥效學(xué)特性，本品不大可能影響這些能力。在駕駛車輛和操縱機(jī)器時(shí)，應(yīng)考慮到治療中可能會(huì)發(fā)生頭暈。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期和哺乳期禁用瑞舒伐他汀依折麥布片（參見禁忌）。有生育能力的女性使用瑞舒伐他汀依折麥布片時(shí)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?妊娠期 尚無(wú)關(guān)于孕期使用依折麥布臨床資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本品對(duì)妊娠、胚胎及胎兒發(fā)育、分娩及出生后新生兒發(fā)育均無(wú)直接或間接的不良影響。但孕婦仍應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用本品。在對(duì)孕期鼠類的研究中，依折麥布與洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用未發(fā)生胚胎或胎兒致畸作用。在對(duì)孕期家兔的研究中，可見少量的骨骼畸形發(fā)生。 由于膽固醇和其它膽固醇生物合成產(chǎn)物對(duì)胚胎的發(fā)育很重要，來自HMG-CoA還原酶抑制的危險(xiǎn)性超過了對(duì)孕婦治療的益處。動(dòng)物研究提供了有限的生殖毒性的證據(jù)。若患者在使用本品過程中懷孕，應(yīng)立即中止治療。 哺乳期 動(dòng)物研究顯示，依折麥布能分泌至大鼠乳汁。尚不清楚依折麥布是否能分泌至人乳汁。 瑞舒伐他汀亦能分泌至大鼠乳汁。尚不清楚瑞舒伐他汀是否能分泌至人乳汁。 生育力 目前尚無(wú)依折麥布或瑞舒伐他汀對(duì)人類生育力影響的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。依折麥布對(duì)雄性或雌性大鼠的生育力沒有影響，但較高劑量的瑞舒伐他汀在猴和犬中顯示出了睪丸毒性。

兒童用藥

尚未確定瑞舒伐他汀依折麥布片在18歲以下兒童中的安全性和療效。

老年用藥

在>70歲的患者中，瑞舒伐他汀的推薦起始劑量為5mg（參見注意事項(xiàng)）。復(fù)方制劑不宜作為初始治療。

藥物相互作用

禁忌組合： 環(huán)孢素：由于含瑞舒伐他汀，禁止瑞舒伐他汀依折麥布片與環(huán)孢素聯(lián)合給藥（參見禁忌）。在瑞舒伐他汀和環(huán)孢素聯(lián)合治療期間，瑞舒伐他汀AUC值平均為健康志愿者的7倍（見表1）。聯(lián)合給藥不影響環(huán)孢素的血漿濃度。 在一項(xiàng)包含8例腎移植后（肌酐清除率>50mL/min）接受穩(wěn)定劑量環(huán)孢素治療的患者研究中，與另一項(xiàng)研究中依折麥布單獨(dú)給藥的健康對(duì)照人群相比，10mg依折麥布單次給藥導(dǎo)致總依折麥布的AUC均值增加，為健康受試者的3.4倍（范圍：2.3-7.9倍）(n=17)。在一項(xiàng)不同的研究中，重度腎功能不全腎移植患者接受環(huán)孢素和多種其他藥物治療，總依折麥布暴露量是單獨(dú)接受依折麥布的同期對(duì)照的12倍。在包含12例健康受試者的2周期交叉研究中，與環(huán)孢菌素100mg單次給藥相比，受試者持續(xù)8天接受20mg依折麥布每日給藥，第7天接受環(huán)孢素100mg單次給藥，導(dǎo)致環(huán)孢素AUC平均增加15％（范圍：-10％至XxX51％）。尚未在腎移植患者中進(jìn)行依折麥布聯(lián)合給藥對(duì)環(huán)孢素暴露影響的對(duì)照研究。 不推薦使用的聯(lián)合藥物： 貝特類藥物和其他降脂藥：對(duì)于接受非諾貝特和依折麥布的患者，醫(yī)生應(yīng)向其說明膽石癥和膽囊疾病的可能風(fēng)險(xiǎn)（參見注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)）。如果懷疑接受依折麥布和非諾貝特的患者發(fā)生膽石癥，應(yīng)該進(jìn)行膽囊檢查，并應(yīng)停止該治療（參見不良反應(yīng)）。聯(lián)合使用非諾貝特或吉非羅齊可適度增加總依折麥布濃度（分別約為1.5倍和1.7倍）。 尚未進(jìn)行依折麥布與其他貝特類藥物聯(lián)合給藥的研究。貝特類藥物可能導(dǎo)致排泄至膽汁的膽固醇增加，導(dǎo)致膽石癥。在動(dòng)物研究中，依折麥布有時(shí)會(huì)增加膽囊膽汁中的膽固醇，但并非所有種屬（參見藥理毒理）。不能排除與依折麥布治療性用途相關(guān)的致結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)。 聯(lián)合使用瑞舒伐他汀和吉非羅齊導(dǎo)致瑞舒伐他汀Cmax和AUC增加2倍（參見注意事項(xiàng)。 根據(jù)特定相互作用研究的數(shù)據(jù)，預(yù)期不會(huì)與非諾貝特發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)相互作用，但可能發(fā)生藥效學(xué)相互作用。與HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合給藥時(shí)，吉非羅齊、非諾貝特、其他貝特類和降脂劑量（≥1g/天）煙酸可導(dǎo)致肌病風(fēng)險(xiǎn)增加，可能是因?yàn)檫@些藥物單獨(dú)給藥時(shí)可產(chǎn)生肌病。（參見禁忌與注意事項(xiàng)）。 蛋白酶抑制劑：盡管尚不清楚這種相互作用的確切機(jī)制，但合并使用蛋白酶抑制劑可能會(huì)顯著增加瑞舒伐他汀的暴露量（參見表1）。在一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究中，健康志愿者接受瑞舒伐他汀10mg與兩種蛋白酶抑制劑復(fù)方制劑（300mg阿扎那韋/100mg利托那韋）聯(lián)合給藥，導(dǎo)致瑞舒伐他汀AUC和Cmax分別約增加為其單獨(dú)給藥時(shí)的3倍和7倍?；谌鹗娣ニ☆A(yù)期增加的暴露量，在仔細(xì)考慮瑞舒伐他汀劑量調(diào)整后，可考慮聯(lián)合使用瑞舒伐他汀和某些蛋白酶抑制劑復(fù)方制劑（見用法用量、注意事項(xiàng)和表1）。 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑：瑞舒伐他汀是一些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，包括肝攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1和外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白BCRP。當(dāng)瑞舒伐他汀依折麥布片與可能由于與這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白產(chǎn)生相互作用而增加瑞舒伐他汀血漿濃度的某些藥物（例如環(huán)孢素和某 些蛋白酶抑制劑，包括利托那韋與阿扎那韋、洛匹那韋和/或替拉那韋的復(fù)方制劑同時(shí)給藥時(shí)，肌?。òM紋肌溶解）的風(fēng)險(xiǎn)增加。 如果可能，應(yīng)考慮使用替代藥物；如有必要，應(yīng)考慮暫時(shí)停止瑞舒伐他汀依折麥布片治療。如果無(wú)法避免這些藥物與瑞舒伐他汀依折麥布片聯(lián)合給藥，應(yīng)仔細(xì)考慮合并治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，并適當(dāng)調(diào)整瑞舒伐他汀劑量。 夫西地酸：全身性夫西地酸與他汀類藥物合并給藥可能會(huì)增加肌病（包括橫紋肌溶解）風(fēng)險(xiǎn)。尚不清楚該相互作用的機(jī)制（是否為藥效學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)，或二者兼有）。在接受該聯(lián)合治療的患者中已有橫紋肌溶解（包括一些死亡病例）的報(bào)告。 如果必須使用全身性夫西地酸治療，應(yīng)在夫西地酸治療期間停止瑞舒伐他汀治療。另見注意事項(xiàng)。 其他相互作用 細(xì)胞色素P450酶：體外和體內(nèi)研究結(jié)果表明，瑞舒伐他汀既不是細(xì)胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是細(xì)胞色素P450同工酶的誘導(dǎo)劑。此外，瑞舒伐他汀是這些同工酶的弱底物。因此，細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的代謝預(yù)期不會(huì)引起藥物相互作用。未觀察到瑞舒伐他汀與氟康唑（CYP2C9和CYP3A4抑制劑）或酮康唑（CYP2A6和CYP3A4抑制劑）之間存在臨床相關(guān)的相互作用。 在臨床前研究中，依折麥布不會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450藥物代謝酶。依折麥布與已知經(jīng)細(xì)胞色素P4501A2、2D6、2C8、2C9和3A4或N-乙酰轉(zhuǎn)移酶代謝的藥物之間未觀察到具有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。 抗酸藥：抗酸劑聯(lián)合給藥導(dǎo)致依折麥布的吸收速率降低，但對(duì)依折麥布的生物利用度沒有影響。認(rèn)為吸收速率降低不具有臨床意義。 瑞舒伐他汀與含氫氧化鋁和氫氧化鎂的抗酸混懸劑同時(shí)給藥導(dǎo)致瑞舒伐他汀血漿濃度約降低50％。在瑞舒伐他汀給藥后2小時(shí)使用抗酸劑能緩解這種效應(yīng)。尚未對(duì)這一相互作用的臨床意義進(jìn)行過研究。 考來烯胺：聯(lián)合使用考來烯胺導(dǎo)致總依折麥布（依折麥布XxX依折麥布葡糖苷酸）的平均藥時(shí)曲線下面積（AUC）降低約55％。在考來烯胺中添加依折麥布導(dǎo)致低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低的幅度增加可能會(huì)由于這種相互作用而減少（參見用法用量）。 抗凝藥、維生素K拮抗劑：在一項(xiàng)包含12例健康成年男性的研究中，合并使用依折麥布（10mg每日一次）對(duì)華法林的生物利用度和凝血酶原時(shí)間沒有顯著影響。但是，在接受依折麥布聯(lián)合華法林或氟茚二酮治療的患者中，已有關(guān)于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高的上市后報(bào)告。如果在華法林、其他香豆素抗凝劑或氟茚二酮治療基礎(chǔ)上加用依折麥布，應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測(cè)INR（參見注意事項(xiàng)）。 與其他HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，在聯(lián)合接受維生素K拮抗劑（如華法林或其他香豆素類抗凝劑）治療的患者中，開始瑞舒伐他汀治療或劑量上調(diào)可能導(dǎo)致國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高。瑞舒伐他汀停藥或劑量下調(diào)可能導(dǎo)致INR降低。在這種情況下，應(yīng)該適當(dāng)監(jiān)測(cè)INR。 替格瑞洛：替格瑞洛會(huì)導(dǎo)致腎功能不全，也可能影響瑞舒伐他汀的腎臟排泄，增加瑞舒伐他汀蓄積的風(fēng)險(xiǎn)。在某些情況下，替格瑞洛和瑞舒伐他汀合并給藥會(huì)導(dǎo)致腎功能下降、CPK水平升高和橫紋肌溶解。 氯吡格雷：已證明在接受300mg氯吡格雷給藥后，患者的瑞舒伐他汀暴露量增加2倍（AUC）和1.3倍（Cmax），而在接受75mg氯吡格雷重復(fù)給藥后，患者的瑞舒伐他汀暴露量增加1.4倍（AUC），對(duì)Cmax無(wú)影響。 紅霉素：聯(lián)合使用瑞舒伐他汀和紅霉素導(dǎo)致瑞舒伐他汀AUC（0-t）降低20％，Cmax降低30％。這種相互作用可能是由于紅霉素引起的腸蠕動(dòng)增加所致。 口服避孕藥/激素替代療法（HRT）：聯(lián)合使用瑞舒伐他汀和口服避孕藥導(dǎo)致炔雌醇和炔諾孕酮的AUC分別增加26％和34％。在選擇口服避孕藥劑量時(shí)，應(yīng)考慮到上述藥物血漿水平升高的可能性。目前還沒有同時(shí)接受瑞舒伐他汀和 HRT的女性患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，因此不能排除相似的效應(yīng)。但是，這種聯(lián)合用藥已在臨床試驗(yàn)中廣泛用于女性受試者，且耐受良好。 秋水仙堿：有報(bào)告包括瑞舒伐他汀在內(nèi)的HMG-CoA還原酶抑制劑與秋水仙堿合用時(shí)發(fā)現(xiàn)包括橫紋肌溶解在內(nèi)的肌病，因此，本品與秋水仙堿合用要謹(jǐn)慎。 其他藥物：根據(jù)特定相互作用研究的數(shù)據(jù)，預(yù)期不會(huì)與地高辛發(fā)生臨床相關(guān)相互作用。在臨床相互作用研究中，與依折麥布同時(shí)給藥對(duì)氨苯砜、右美沙芬、地高辛、口服避孕藥（炔雌醇和左炔諾孕酮）、格列吡嗪、甲苯磺丁脲或咪達(dá)唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。西咪替丁與依折麥布聯(lián)合給藥對(duì)依折麥布的生物利用度沒有影響。 需要調(diào)整瑞舒伐他汀劑量的相互作用（見表1）：已知會(huì)增加瑞舒伐他汀暴露量至超過最大推薦劑量的任何藥品均不應(yīng)與瑞舒伐他汀依折麥布片聯(lián)合給藥。 表1已發(fā)表臨床試驗(yàn)提供的聯(lián)合給藥的藥品對(duì)瑞舒伐他汀暴露量的影響（AUC；按幅度降序排列） 僅在成人中實(shí)施了相互作用研究，有關(guān)兒童人群的相互作用信息尚未可知。

藥物過量

如果發(fā)生藥物過量，應(yīng)采取對(duì)癥治療和支持性措施。 瑞舒伐他汀 應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能和CK水平。血液透析不太可能產(chǎn)生獲益。 依折麥布 在臨床研究中，15例健康受試者接受依折麥布50mg/天最長(zhǎng)14天給藥，或18例原發(fā)性高膽固醇血癥患者接受40mg/天最長(zhǎng)給藥56天，大體上耐受良好。 在動(dòng)物中，大鼠和小鼠接受5,000mg/kg依折麥布單次經(jīng)口給藥后未觀察到毒性，犬接受3,000mg/kg單次經(jīng)口給藥后未觀察到毒性。 已報(bào)告了少數(shù)依折麥布用藥過量病例：大多數(shù)與不良事件無(wú)關(guān)。報(bào)告的不良事件均不嚴(yán)重。

臨床試驗(yàn)

瑞舒伐他汀 臨床療效 瑞舒伐他汀能夠有效治療成人高膽固醇血癥，伴或不伴高甘油三酯血癥（無(wú)論人種、性別或年齡如何），和特殊人群（如糖尿?。┗蚣易逍愿吣懝檀佳Y患者。 根據(jù)匯總的III期數(shù)據(jù)，已證明瑞舒伐他汀可有效治療大多數(shù)IIa和IIb型高膽固醇血癥患者（平均基線LDL-C約為4.8mmol/L），使其LDL-C達(dá)到歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（EAS；1998）指南推薦的目標(biāo)水平；約80％的10mg劑量治療患者的LDL-C水平均達(dá)到了EAS目標(biāo)（<3mmol/L）。 在一項(xiàng)大規(guī)模研究中，435例雜合子家族性高膽固醇血癥患者按照強(qiáng)制劑量遞增設(shè)計(jì)接受瑞舒伐他汀20mg至80mg給藥。所有劑量瑞舒伐他汀均顯著改善血脂參數(shù)并提升血脂達(dá)標(biāo)率。在劑量遞增至40mg日劑量（治療12周）后，LDL-C降低53％。有33％的患者達(dá)到EAS指南的LDL-C水平（<3mmol/l）。 在另一項(xiàng)強(qiáng)制滴定劑量、開放標(biāo)簽試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)了42例純合子家族性高膽固醇血癥患者接受瑞舒伐他汀20-40mg的治療效果。結(jié)果顯示，在總體人群中，平均LDL-C降幅為22％。 依折麥布 臨床療效 在臨床對(duì)照研究中，依折麥布單藥治療或與他汀類藥物聯(lián)合治療可使高膽固醇血癥患者的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B（ApoB）和甘油三酯（TG）水平顯著降低，并顯著提升高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。 在一項(xiàng)為期8周的雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，769例已經(jīng)接受他汀類藥物單藥治療，但未達(dá)到國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）LDL-C目標(biāo)水平（2.6-4.1mmol/l[100-160mg/dL]，取決于基線特征）的高膽固醇血癥患者，在目前進(jìn)行的他汀類藥物治療方案基礎(chǔ)上，隨機(jī)加用依折麥布10mg或安慰劑。 在接受他汀類藥物治療后基線LDL-C仍未達(dá)目標(biāo)水平的患者中（~82％），與隨機(jī)分配至安慰劑組的患者相比，隨機(jī)分配至依折麥布組的患者達(dá)到LDL-C目標(biāo)水平的患者顯著增加，分別為72％和19％。LDL-C相應(yīng)下降幅度具有顯著性差異（依折麥布vs.安慰劑，分別為25％和4％）。此外，與安慰劑相比，在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上加用依折麥布后，可顯著降低總膽固醇、ApoB、TG水平并升高HDL-C水平。他汀類治療加用依折麥布或安慰劑之后，中位C反應(yīng)蛋白分別較基線降低10％或0％。 在2項(xiàng)包含1,719例原發(fā)性高膽固醇血癥患者的雙盲、隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照、12周研究中，與安慰劑相比，依折麥布10mg使總膽固醇（13％）、LDL-C(19％)、ApoB（14％）和TG（8％）顯著降低，HDL-C升高（3％）。此外，依折麥布對(duì)脂溶性維生素A、D和E的血漿濃度沒有影響，對(duì)凝血酶原時(shí)間沒有影響，與其他降脂藥物一樣，依折麥布不會(huì)損害腎上腺皮質(zhì)激素生成。 瑞舒伐他汀/依折麥布聯(lián)合治療 臨床療效和安全性 瑞舒伐他汀與依折麥布10mg聯(lián)合治療后LDL-C水平降低的幅度更大，達(dá)到LDL-C目標(biāo)水平的患者更多。一項(xiàng)納入469例患者（隨機(jī)接受瑞舒伐他汀單藥治療或瑞舒伐他汀與依折麥布聯(lián)合治療6周）的臨床研究證明了這一點(diǎn)。 瑞舒伐他汀和依折麥布聯(lián)合給藥引起的LDL膽固醇水平降低幅度顯著大于瑞舒伐他汀治療（3.4mmol/Lvs.2.8mmol/L）。瑞舒伐他汀/依折麥布還顯著（p＜0.001）改善了脂質(zhì)/脂蛋白譜的其他組分。兩種治療的總體耐受性良好。 在另一項(xiàng)為期6周的隨機(jī)化、雙盲、平行組臨床試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)了在瑞舒伐他汀穩(wěn)定治療的基礎(chǔ)上加用依折麥布（10mg）與瑞舒伐他汀劑量從5mg上調(diào)至10mg或從10mg上調(diào)至20mg的安全性和療效。 研究人群包括440例LDL-C水平高于國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組III建議（無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的中高風(fēng)險(xiǎn)/高風(fēng)險(xiǎn)受試者<100mg/dL；有動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)受試者<70mg/dL）的冠心病中高風(fēng)險(xiǎn)/高風(fēng)險(xiǎn)受試者?？傮w數(shù)據(jù)表明，在瑞舒伐他汀5mg或10mg穩(wěn)定治療的基礎(chǔ)上加用依折麥布后，LDL-C降低21％。而瑞舒伐他汀劑量加倍至10mg或20mg后，LDL-C僅降低5.7％。分組來看，依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀5mg比瑞舒伐他汀10mg更能降低LDL-C，并且依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀10mg也比瑞舒伐他汀20mg更能降低LDL-C。與瑞舒伐他汀劑量上調(diào)相比，依折麥布加入治療后，受試者LDLC達(dá)標(biāo)率顯著升高；總膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇和ApoB降低幅度也顯著更高；且聯(lián)合治療對(duì)其他血脂參數(shù)也產(chǎn)生相似的影響?？傊?，與瑞舒伐他汀劑量上調(diào)至雙倍相比，瑞舒伐他汀5mg或10mg穩(wěn)定治療加用依折麥布10mg治療后，很多血脂參數(shù)均出現(xiàn)更大幅度的改善。 在452例原發(fā)性高膽固醇血癥患者中進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行組、活性對(duì)照研究（LPS15021），這些患者的心血管疾?。–VD）為高風(fēng)險(xiǎn)（HR）或極高風(fēng)險(xiǎn)（VHR）且接受10mg或20mg穩(wěn)定日劑量瑞舒伐他汀或等效他汀類藥物（無(wú)任何其他調(diào)脂治療（LMT））治療后仍未得到充分控制。 6周雙盲治療期間： ?208例HR患者隨機(jī)接受瑞舒伐他汀10mg/依折麥布10mg固定劑量復(fù)方制劑（FDC）(R10/E10，n=104)，或瑞舒伐他汀20mg(R20，n=104)。 ?244例VHR患者隨機(jī)接受瑞舒伐他汀20mg/依折麥布10mgFDC（R20/E10，n=82），或瑞舒伐他汀40mg/依折麥布10mgFDC(R40/E10，n=79)，或瑞舒伐他汀40mg(R40，n=83)。 主要終點(diǎn)為改良意向治療（mITT）人群中從基線至第6周LDL-C計(jì)算值的百分比變化。 在VHR分層中，R40/E10組LDL-C從基線至第6周的LS（最小二乘）平均變化為-34.28％，R20/E10組為-26.90％，R40組為-14.62％。FDC（R40/E10或R20/E10）相對(duì)于R40的優(yōu)效性可從LS均值差異（分別為-19.66％（p<0.001）和-12.28％(p=0.015)）方面得到證實(shí)。 在HR分層中，觀察到FDC從基線至第6周LDL-C的降幅更大：R10/E10組的LS平均變化為-27.02％，R20組為-21.82％。盡管無(wú)法證明R10/E10與R20相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)效性（LS均值差異為-5.20％；p=0.306），但仍觀察到R10/E10組的LDL-C出現(xiàn)具有臨床意義的降低。 排除R10/E10組1例離群值受試者的數(shù)據(jù)后，治療組之間的LDL-C百分比變化差異在HR分層中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（LS均值差異：R10/E10對(duì)比R20：-8.84％；p=0.026）。 在使用所有三種規(guī)格的瑞舒伐他汀依折麥布片患者中觀察到的總體安全性結(jié)果與瑞舒伐他汀和依折麥布的已知安全性特征一致。 在中國(guó)完成了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬、活性對(duì)照、平行設(shè)計(jì)III期臨床研究。該研究的主要目的是證實(shí)與R10相比，接受R10/E10FDC8周之后降低LDLC的優(yōu)效性。在該研究中，證明了瑞舒伐他汀/依折麥布固定劑量復(fù)方制劑治療中國(guó)成人原發(fā)性高膽固醇血癥患者的療效和安全性。 在雙盲期，對(duì)所有305例受試者進(jìn)行隨機(jī)分組（R10/E10組：153例受試者，R10組：152例受試者）；其中，R10/E10組的1例（0.7％）受試者進(jìn)行隨機(jī)化但未接受研究干預(yù)治療。所有受試者均為患有原發(fā)性高膽固醇血癥的亞洲受試者，這些受試者接受10mg穩(wěn)定日劑量瑞舒伐他汀或等效他汀類藥物（無(wú)任何其他調(diào)脂治療（LMT））治療后仍未得到充分控制。與R10組相比，R10/E10組LDL-C從基線至第8周的變化為-13.85％（p<0.0001），證明其具有優(yōu)效性。R10/E10組LDL-C水平從基線至第8周的百分比變化為-21.98％，R10組為-8.12％。第8周時(shí)，R10/E10組LDL-C<2.6mmol/L（100mg/dL）的受試者比例（54.1％）明顯高于R10組（29.2％）。該比較的優(yōu)勢(shì)比（OR）為2.80（p<0.0001）。 雙盲治療期間報(bào)告了經(jīng)治療出現(xiàn)的不良事件，兩個(gè)干預(yù)組的發(fā)生率相似且無(wú)非預(yù)期發(fā)現(xiàn)。觀察到的總體安全性結(jié)果與瑞舒伐他汀和依折麥布的已知安全性特征一致。

貯藏

避光，密封，不超過30℃干燥處保存。

包裝

吸入粉霧劑用鋁塑泡罩、藥用鋁箔包裝。7片/盒；30片/盒；90片/盒。

有效期

36個(gè)月

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

JX20230140

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20230147

生產(chǎn)企業(yè)

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