在售 美達(dá)優(yōu) 50mg*10片*1板

藥品名稱

通用名稱:維格列汀片
英文名稱:VildagliptinTablets

成分

活性成份：維格列汀 化學(xué)名稱：(S)-1-[2-(3-羥基金剛烷-1-氨基)乙酰基]吡咯烷-2-腈 化學(xué)結(jié)構(gòu)式： 分子式：C17H25N3O2 分子量：303.40

性狀

本品為白色至微黃色片。

適應(yīng)癥

本品適用于治療2型糖尿病。 當(dāng)飲食和運(yùn)動(dòng)不能有效控制血糖時(shí)，本品可作為單藥治療； 當(dāng)二甲雙胍作為單藥治療用至最大耐受劑量仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與二甲雙胍聯(lián)合使用； 當(dāng)穩(wěn)定劑量的胰島素不能有效控制血糖時(shí)，本品可與胰島素(合用或不合用二甲雙胍)聯(lián)合使用； 當(dāng)穩(wěn)定劑量的磺脲類藥物仍不能有效控制血糖，本品可與磺脲類藥物聯(lián)合使用。

規(guī)格

50mg

用法用量

成人 當(dāng)維格列汀單藥治療或與二甲雙胍合用時(shí)，或與胰島素聯(lián)合使用時(shí)(合用或不合用二甲雙胍)，維格列汀的每日推薦給藥劑量為100mg，早晚各給藥一次，每次50mg。 當(dāng)維格列汀與磺脲類藥物合用時(shí)，維格列汀的推薦劑量為50mg每日一次，建議早晨給藥。并可考慮使用較低劑量的磺脲類藥物以降低低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)。 不推薦使用100mg以上的劑量。 本品可以餐時(shí)服用，也可以非餐時(shí)服用(請(qǐng)參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。 特殊人群 腎功能不全的患者 輕度腎功能不全患者(肌酐清除率≥50ml/min)在使用本品時(shí)無需調(diào)整給藥劑量。中度或重度腎功能不全患者或進(jìn)行血液透析的終末期腎病(ESRD)患者中的推薦使用劑量為50mg，每日一次(請(qǐng)參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。 肝功能不全的患者 肝功能不全患者，包括開始給藥前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)大于正常值上限(ULN)3倍的患者不能使用本品(請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。

不良反應(yīng)

維格列汀的安全性數(shù)據(jù)來自于多項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)(研究時(shí)間至少為12周)，這些安全性數(shù)據(jù)來自3784名受試者，受試者在研究過程中每日服用維格列汀50mg(每日給藥一次)或100mg(50mg每日給藥兩次或100mg每日給藥一次)。在這些患者中，共有2264名患者接受的是維格列汀單藥治療，1520名患者接受的是維格列汀與其它藥物合用治療。有2682名患者接受維格列汀100mg每日給藥一次治療(50mg每日給藥兩次或100mg每日給藥一次)，1102名患者接受維格列汀50mg每日一次治療。 在這些臨床試驗(yàn)中報(bào)告的主要不良反應(yīng)均較輕微且為暫時(shí)性反應(yīng)，無需停藥。未發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)與患者的年齡、種族、藥物暴露時(shí)間或每日給藥劑量相關(guān)。 罕見有肝功能障礙(包括肝炎)報(bào)告。在報(bào)告病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無后遺癥，停藥后肝功能檢測(cè)結(jié)果恢復(fù)正常。從設(shè)有對(duì)照組的單藥治療臨床研究和為期24周的合并用藥臨床研究數(shù)據(jù)可以看出，50mg維格列汀(每日給藥一次)給藥組、50mg維格列汀(每日給藥兩次)給藥組和所有的對(duì)照組，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高≥正常值(ULN)上限3倍的發(fā)生率(即連續(xù)2次檢測(cè)結(jié)果或末次治療期訪視的檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)上述異常)分別為0.2％、0.3％和0.2％。轉(zhuǎn)氨酶水平的升高，一般無癥狀、非進(jìn)展性、同時(shí)亦不出現(xiàn)膽汁淤積或黃疸。 罕見有血管性水腫報(bào)告，該事件的發(fā)生概率與對(duì)照組類似。當(dāng)維格列汀與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)同時(shí)使用時(shí)，該事件的報(bào)告頻率增加。大部分患者出現(xiàn)血管性水腫均為輕度，繼續(xù)使用維格列汀可自行緩解。 臨床試驗(yàn)中藥物不良反應(yīng)的總結(jié)表 在雙盲研究中，患者接受維格列汀(單藥治療或與其他藥物合用)治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)按照MedDRA器官系統(tǒng)分類和絕對(duì)發(fā)生頻率列于下表。在各系統(tǒng)器官分類中，按照發(fā)生頻率排列不良反應(yīng)，首先為發(fā)生最多的不良反應(yīng)。在各發(fā)生頻率分類組中，不良反應(yīng)按照嚴(yán)重程度由大到小排列。另外，根據(jù)下列規(guī)定(CIOMSⅢ)確定各不良反應(yīng)的發(fā)生頻率分類：十分常見(≥1/10)，常見(≥1/100，＜1/10)，偶見(≥1/1,000，＜1/100)，罕見(≥1/10,000，＜1/1,000)，十分罕見(＜1/10,000)，未知(通過目前已有的數(shù)據(jù)不能評(píng)估)。 單藥治療 在單藥治療的臨床對(duì)照研究中，與安慰劑組(0.6％)或活性藥物對(duì)照組(0.5％)相比，接受維格列汀100mg/日治療的患者由于不良反應(yīng)而退出研究的總發(fā)生率(0.3％)未見升高。 在單藥治療的臨床研究中，接受維格列汀100mg/日治療的患者低血糖事件的發(fā)生率為“偶見”，發(fā)生率為0.4％(1855例患者中有7例)，相比之下，活性對(duì)照藥或安慰劑組患者此項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率為0.2％(1082例患者中有2例)，無嚴(yán)重不良事件報(bào)告。 在臨床試驗(yàn)中，每日給予患者100mg維格列汀(單藥治療)后，與基線期相比，患者的體重未發(fā)生變化(維格列汀組和安慰劑組體重變化量分別為－0.3kg和－1.3kg)。 表1在雙盲臨床研究中，接受維格列汀單藥治療(100mg/日)的患者報(bào)告的不良反應(yīng)(N=1855) 維格列汀單藥治療長(zhǎng)期臨床研究結(jié)果顯示，在為期兩年的研究期間，尚未發(fā)現(xiàn)任何新增的藥物安全性隱患或意料之外的風(fēng)險(xiǎn)。 與二甲雙胍合用 在維格列汀100mg/日+二甲雙胍合用的臨床對(duì)照研究中，維格列汀100mg/日XxX二甲雙胍治療組和安慰劑XxX二甲雙胍治療組均無患者因不良反應(yīng)而退出研究。 在臨床研究中，接受維格列汀XxX二甲雙胍治療的患者出現(xiàn)低血糖的發(fā)生率為“常見”(1％)，而接受安慰劑XxX二甲雙胍治療的受試者出現(xiàn)低血糖的頻率為“偶見”(0.4％)。在維格列汀治療組中，無嚴(yán)重低血糖事件報(bào)告。 在臨床研究中，給予患者維格列汀100mg/日XxX二甲雙胍后，與基線期相比，患者的體重未發(fā)生變化(維格列汀組和安慰劑組體重變化量分別為XxX0.2kg和-1.0kg)。 表2在雙盲臨床研究中，接受維格列汀(100mg/日)和二甲雙胍合用治療的患者報(bào)告的不良反應(yīng)(N=208) 與磺酰脲類藥物合用 在維格列汀50mgXxX磺酰脲類藥物合用的臨床對(duì)照研究中，維格列汀50mgXxX磺酰脲類藥物組和安慰劑XxX磺酰脲類藥物組由于不良反應(yīng)而退出研究的發(fā)生率分別為0.6％和0％。 在臨床研究中，維格列汀50mgXxX磺酰脲類藥物組和安慰劑XxX磺酰脲類藥物組患者低血糖的發(fā)生率分別為1.2％和0.6％。在維格列汀的治療組中，無嚴(yán)重低血糖事件報(bào)告。 在臨床研究中，給予患者維格列汀50mg/日XxX磺酰脲類藥物后，與基線期相比，患者的體重未發(fā)生變化(維格列汀組和安慰劑組體重變化量分別為-0.1kg和-0.4kg)。 表3在雙盲的臨床研究中，接受維格列汀(50mg/日)和磺酰脲類藥物合用治療的患者報(bào)告的不良反應(yīng)(N=170) 與噻唑烷二酮類藥物合用 在維格列汀100mg/日XxX噻唑烷二酮類藥物合用的臨床對(duì)照研究中，維格列汀100mg/日XxX噻唑烷二酮類藥物組和安慰劑XxX噻唑烷二酮類藥物組均無患者因不良反應(yīng)而退出臨床研究。 在臨床研究中，接受維格列汀XxX吡格列酮治療的患者出現(xiàn)低血糖的頻率為“偶見”(0.6％)，而接受安慰劑XxX吡格列酮治療的患者出現(xiàn)低血糖的頻率為“常見”(1.9％)。在維格列汀治療組中，無嚴(yán)重低血糖事件報(bào)告。 在合用吡格列酮的添加治療研究中，安慰劑組和維格列汀(100mg/日)組患者體重的絕對(duì)值均出現(xiàn)增加，其增加量分別為1.4kg和2.7kg。 在最高劑量(45mg每日一次)的吡格列酮基礎(chǔ)上加入維格列汀(100mg/日)，患者外周水腫的發(fā)生率為7.0％，而相比之下，僅使用吡格列酮的患者該事件的發(fā)生率為2.5％。 表4在雙盲的臨床研究中，接受維格列汀(100mg/日)和噻唑烷二酮類藥物合用治療的患者報(bào)告的不良反應(yīng)(N=158) 與胰島素合用 在維格列汀(50mg，每日兩次)與胰島素合用(與或不與二甲雙胍)的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，維格列汀治療組由于不良反應(yīng)而退出研究的總體發(fā)生率為0.3％，同時(shí)安慰劑組未出現(xiàn)受試者退出。 低血糖的發(fā)生率在兩個(gè)給藥組之間類似(維格列汀治療組14.0％，安慰劑組16.4％)。維格列汀治療組有2名受試者出現(xiàn)了嚴(yán)重的低血糖，而安慰劑組有6名受試者出現(xiàn)了嚴(yán)重的低血糖。 研究結(jié)束時(shí)，藥物對(duì)平均體重的影響不大(與基線相比，維格列汀組XxX0.6kg，安慰劑組沒有變化)。 表5接受本品(50mg，每日兩次)和胰島素合用(與或不與二甲雙胍)治療的患者報(bào)告的不良反應(yīng)(N=371) 與二甲雙胍和磺酰脲類藥物三藥聯(lián)合 維格列汀XxX二甲雙胍XxX格列美脲治療組沒有報(bào)告因不良反應(yīng)退出研究的病例，而安慰劑XxX二甲雙胍XxX格列美脲治療組則為0.6％。 兩個(gè)治療組的低血糖的發(fā)生均較常見(維格列汀XxX二甲雙胍XxX格列美脲治療組為5.1％，安慰劑XxX二甲雙胍XxX格列美脲治療組則為1.9％)，其中維格列汀組報(bào)告了一例嚴(yán)重低血糖事件。 研究結(jié)束時(shí)，藥物對(duì)平均體重的影響不大(維格列汀治療組XxX0.6kg，安慰劑組－0.1kg)。 表6接受本品(50mg，每日兩次)和二甲雙胍和磺酰脲類藥物治療的患者報(bào)告的不良反應(yīng)(n=157) 自發(fā)報(bào)告和文獻(xiàn)病例來源的藥物不良反應(yīng)-上市后經(jīng)驗(yàn)(發(fā)生頻率未知) 下列藥物不良反應(yīng)的來源為本品的自發(fā)病例報(bào)告和文獻(xiàn)病例的上市后經(jīng)驗(yàn)。因這些反應(yīng)為數(shù)量不詳?shù)娜巳鹤园l(fā)報(bào)告，不可能確切評(píng)價(jià)其發(fā)生率，所以歸為發(fā)生頻率未知類。 肝炎，停藥后均能夠恢復(fù)正常。(請(qǐng)參見[注意事項(xiàng)])。 蕁麻疹、大皰狀或剝脫性皮膚損傷，包括大皰性類天皰瘡。 胰腺炎 關(guān)節(jié)痛，有時(shí)較嚴(yán)重。

禁忌

對(duì)本品或本品中任一成份過敏者禁用。

注意事項(xiàng)

一般原則 本品不能作為胰島素的替代品用于需要補(bǔ)充胰島素的患者。本品不適用于1型糖尿病患者，亦不能用于治療糖尿病酮癥酸中毒。 腎功能不全的患者 中度或重度腎功能不全患者或需要接受血液透析治療的終末期腎臟疾病(ESRD)患者使用本品時(shí)需謹(jǐn)慎(請(qǐng)參見[用法用量])。 肝功能不全的患者 肝功能不全患者，包括開始給藥前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)大于正常值上限(ULN)3倍的患者不能使用本品。 肝酶監(jiān)測(cè) 在使用本品的過程中，罕見有肝功能障礙(包括肝炎)報(bào)告。在報(bào)告病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無后遺癥。停藥后肝功能檢測(cè)結(jié)果恢復(fù)正常。本品給藥前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行肝功能檢測(cè)，以了解患者的基線情況。在第一年使用本品時(shí)，需每三個(gè)月測(cè)定一次患者的肝功能，此后定期檢測(cè)。對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶升高的患者應(yīng)復(fù)查以復(fù)核檢測(cè)結(jié)果，并在其后提高肝功能檢測(cè)的頻率，直至異常結(jié)果恢復(fù)正常為止。當(dāng)患者的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)超過正常值上限(ULN)3倍或持續(xù)升高時(shí)，最好停止使用本品。 出現(xiàn)黃疸或其他提示肝功能障礙癥狀的患者應(yīng)停止使用本品，并需立即聯(lián)系其主治醫(yī)師進(jìn)行檢查。 停止使用本品后，在肝功能檢測(cè)恢復(fù)正常后，不建議重新使用本品治療。 心力衰竭 一項(xiàng)在紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)為Ⅰ-Ⅲ級(jí)患者中進(jìn)行的維格列汀臨床試驗(yàn)表明，與安慰劑組相比，維格列汀的治療與左心室功能的改變或預(yù)先存在的充血性心力衰竭(CHF)的惡化沒有相關(guān)性。維格列汀治療組在NYHA心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)的患者中心臟不良事件的報(bào)告率略高于安慰劑組，然而安慰劑組與維格列汀組心血管風(fēng)險(xiǎn)基線不平衡，且NYHAⅢ級(jí)亞組中患者數(shù)量較少，因此還無法下定論。 尚未在NYHA心功能分級(jí)為Ⅳ級(jí)的患者中進(jìn)行維格列汀的臨床試驗(yàn)，因此不推薦此患者人群使用本品。 皮膚疾病 在猴中進(jìn)行的維格列汀臨床前毒理學(xué)研究中，曾有出現(xiàn)于四肢的皮膚損傷報(bào)告，包括水皰和潰瘍(請(qǐng)參見[藥理毒理])。盡管在臨床研究中未觀察到皮膚損傷的發(fā)生率異常增加，但是在合并有糖尿病皮膚并發(fā)癥的患者中使用維格列汀的經(jīng)驗(yàn)仍較為有限。此外，上市后有報(bào)告水泡和脫皮。因此，建議使用本品的糖尿病患者進(jìn)行常規(guī)護(hù)理的同時(shí)，應(yīng)特別注意監(jiān)測(cè)其皮膚病變(如，水皰或潰瘍)的情況。 胰腺炎 上市后的經(jīng)驗(yàn)曾經(jīng)有自發(fā)性急性胰腺炎的報(bào)告。應(yīng)該提前告知患者急性胰腺炎的臨床癥狀：持續(xù)的，嚴(yán)重的腹痛。 曾有報(bào)導(dǎo)在停止使用維格列汀后胰腺炎的癥狀消失。如果懷疑患者發(fā)生胰腺炎，應(yīng)該中斷維格列汀和其他可能導(dǎo)致胰腺炎的藥物治療。 低血糖 已知磺脲類藥物會(huì)引起低血糖。接受維格列汀與磺脲類合用治療的患者被認(rèn)為有低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。因此，可以考慮使用較低劑量的磺脲類藥物來降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。 輔料 本品片劑中含有乳糖。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不能服用本品。 對(duì)駕車和操控機(jī)器能力的影響 目前尚無本品對(duì)患者駕車和操控機(jī)器能力影響的研究。服藥后，如有眩暈不良反應(yīng)的患者，應(yīng)避免駕車或操控機(jī)器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠 維格列汀用于妊娠婦女的相關(guān)數(shù)據(jù)較少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，高劑量維格列汀已顯示有生殖毒性。對(duì)人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。由于缺乏在人類中應(yīng)用數(shù)據(jù)，因此在妊娠期不可使用本品。 哺乳 目前尚不知曉維格列汀在人類中是否通過乳汁排泄。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，維格列汀能夠通過乳汁排泄。因此，在哺乳期不可使用本品。 生育 未進(jìn)行維格列汀與人類生育能力的關(guān)聯(lián)性研究，且無可靠參考文獻(xiàn)。

兒童用藥

因缺乏安全性和有效性數(shù)據(jù)，本品不推薦在兒童和青少年(18歲以下)患者中使用。

老年用藥

分別在年齡≥65歲和≥75歲的患者中進(jìn)行本品臨床研究顯示，與青年患者相比，老年患者在藥物安全性、耐受性及療效方面不存在明顯差異。老年患者無需調(diào)整給藥劑量(請(qǐng)參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。

藥物相互作用

維格列汀與其他藥物發(fā)生相互作用的可能性較低。因?yàn)榫S格列汀不是細(xì)胞色素P(CYP)450酶系的底物，其對(duì)CYP450酶無誘導(dǎo)或抑制作用，所以本品不太可能與活性成分為這些酶的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑的藥物發(fā)生相互作用。 此外，維格列汀不可能影響與之同時(shí)使用且依靠CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5代謝的藥物的代謝清除。對(duì)2型糖尿病患者常用的處方藥或治療窗較窄的藥物與維格列汀之間的藥物間相互作用進(jìn)行了研究。研究結(jié)果顯示，將其它口服降糖藥物(格列苯脲、吡格列酮、鹽酸二甲雙胍)、氨氯地平、地高辛、雷米普利、辛伐他汀、纈沙坦或華法林與維格列汀同時(shí)服用后，未觀察到具有臨床意義的藥物間相互作用。 與吡格列酮、二甲雙胍和格列苯脲合用 臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，將維格列汀與口服抗糖尿病藥物吡格列酮、二甲雙胍和格列苯脲同時(shí)使用時(shí)，未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。 地高辛(P-糖蛋白底物)，華法林(CYP2C9底物) 在健康受試者中進(jìn)行的臨床研究的結(jié)果表明，維格列汀與這兩種藥物同時(shí)給藥后，未出現(xiàn)有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。但是，尚未在目標(biāo)人群中進(jìn)行此項(xiàng)研究。 與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀合用 在健康受試者中還進(jìn)行了維格列汀與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀的藥物間相互作用研究。在這些研究中，將上述藥物與維格列汀同時(shí)使用后，未觀察到有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。 與其他口服降糖藥類似，維格列汀的降糖作用可能會(huì)受到某些特定藥物的影響而減弱，這些藥物包括噻嗪類利尿劑、皮質(zhì)激素、甲狀腺激素和擬交感神經(jīng)藥物。

藥物過量

體征和癥狀 在健康受試者中進(jìn)行的一項(xiàng)研究中(每個(gè)治療組均設(shè)置7-14名受試者)，本品的給藥方案為：每日給藥一次，給藥劑量分別為25、50、100、200、400和600mg，連續(xù)給藥達(dá)10天。當(dāng)給藥劑量達(dá)200mg時(shí)，受試者仍能夠良好耐受。在400mg劑量組中，有3例患者出現(xiàn)肌肉痛，各例患者均表現(xiàn)為輕度和暫時(shí)性的感覺異常、發(fā)熱、水腫和暫時(shí)性的脂酶水平升高(2×ULN)。在600mg劑量組中，有1名受試者出現(xiàn)手部和足部水腫，肌酸磷酸激酶(CPK)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、C-反應(yīng)蛋白和肌紅蛋白含量增加。另有3名受試者出現(xiàn)足部水腫，其中有2名受試者還同時(shí)出現(xiàn)了感覺異常。在試驗(yàn)藥物停藥后，所有受試者出現(xiàn)的癥狀和化驗(yàn)結(jié)果異常均不需要治療即可自行恢復(fù)。 處理措施 當(dāng)藥物過量發(fā)生時(shí)，建議采用輔助的處理措施。維格列汀無法通過透析去除，但是其主要水解代謝產(chǎn)物(LAY151)可以通過透析去除。

臨床試驗(yàn)

有超過15,000名2型糖尿病患者參與了持續(xù)時(shí)間超過2年的雙盲、安慰劑或活性藥物對(duì)照的臨床研究。在研究過程中，共有超過9,000名患者接受了維格列汀的治療(給藥劑量為50mg，每日給藥一次；50mg，每日給藥兩次或100mg，每日給藥一次)。共有超過5,000名男性患者和超過4,000名女性患者接受了每日50mg或100mg維格列汀的治療。其中超過1,900名每日接受50mg或100mg維格列汀治療的患者年齡在65歲以上。這些研究包括維格列汀對(duì)未接受過藥物治療的2型糖尿病患者進(jìn)行的單藥治療，以及當(dāng)其他降糖藥不能有效控制血糖時(shí)的合用治療。 總的看來，采用研究結(jié)束時(shí)患者HbA1C相對(duì)于基線期的下降值作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合用藥能夠改善患者的血糖控制情況。在一項(xiàng)為期24周的臨床試驗(yàn)中，考察了維格列汀50mg每日兩次(bid)，維格列汀50mg每日一次(qd)和安慰劑對(duì)比作為此前接受二甲雙胍單藥治療無效的2型糖尿病患者的添加治療。此試驗(yàn)患者基線平均HbA1C為8.4％。在第24周研究終點(diǎn)時(shí)，HbA1C較基線平均下降0.9％，而經(jīng)安慰劑校正的HbA1C平均下降1.1％，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。 在一項(xiàng)為期24周的臨床研究中，在采用二甲雙胍(平均每日劑量：2020mg)無法有效控制血糖的患者中，對(duì)維格列汀(50mg每日兩次)與吡格列酮(30mg每日一次)進(jìn)行了比較。維格列汀XxX二甲雙胍治療組和吡格列酮XxX二甲雙胍治療組患者的平均HbA1C相對(duì)于基線HbA1C平均值(8.4％)分別降低了0.9％和1.0％。接受吡格列酮和二甲雙胍治療的患者的體重增加了1.9kg。而接受維格列汀和二甲雙胍治療的患者的體重僅增加了0.3kg。 在一項(xiàng)為期兩年的臨床試驗(yàn)中，在已接受二甲雙胍(平均每日劑量：1894mg)治療的患者中對(duì)維格列汀(50mg每日兩次)和格列美脲(至多6mg/日、兩年平均劑量：4.6mg)進(jìn)行了比較。研究開始一年后，維格列汀XxX二甲雙胍治療組和格列美脲XxX二甲雙胍治療組患者HbA1C相對(duì)于基線期HbA1C平均值(7.3％)分別平均降低了0.4％和0.5％。在治療方案中加入維格列汀和格列美脲的患者的體重變化量分別為－0.2kg和XxX1.6kg。與格列美脲治療組(16.2％)相比，維格列汀治療組(1.7％)患者低血糖的發(fā)生率顯著降低。在研究結(jié)束時(shí)(2年)，這兩個(gè)治療組患者HbA1C與基線值相近，患者的體重變化和低血糖發(fā)生率之間的差異仍繼續(xù)維持。 在一項(xiàng)為期52周的臨床試驗(yàn)中，在單純使用二甲雙胍(基線期二甲雙胍劑量為每日1928mg)無法控制病情的患者中對(duì)維格列汀(50mg每日兩次)和格列齊特(平均每日劑量：229.5mg)進(jìn)行了比較。研究進(jìn)行1年后，維格列汀XxX二甲雙胍治療組患者HbA1C平均降低了0.81％(基線期HbA1C的平均值為8.4％)，而格列齊特XxX二甲雙胍給藥組患者HbA1C平均降低了0.85％(基線期HbA1C的平均值為8.5％)，此研究結(jié)果已達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的非劣效性(95％CI-0.11-0.20)。維格列汀給藥組患者的體重變化量為XxX0.1kg，而相比之下，格列齊特給藥組患者的體重變化量為XxX1.4kg。 在一項(xiàng)24周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，在449例患者中評(píng)估了維格列汀50mg每日兩次與穩(wěn)定劑量的基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素聯(lián)用的安全性和療效(伴或不伴二甲雙胍)，胰島素的平均每日劑量41單位。與安慰劑相比，維格列汀與胰島素合用顯著降低HbA1c。在總?cè)巳褐校琀bA1c經(jīng)安慰劑校正后的平均降低為0.72％(基線期HbA1c的平均值為8.8％)。在伴或不伴二甲雙胍的胰島素治療亞組中，HbA1c經(jīng)安慰劑校正后的平均降低分別為0.63％和0.84％?？?cè)巳褐械脱堑陌l(fā)生率在維格列汀組和安慰劑組中分別為8.4％和7.2％。維格列汀組患者的體重沒有增加(XxX0.2kg)，而安慰劑組的患者體重有所減輕(－0.7kg)。 一項(xiàng)為期24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，評(píng)估了維格列汀聯(lián)合格列美脲(2mg或4mg)治療的安全性和有效性。在研究終點(diǎn)，進(jìn)行多因素校正后，維格列汀50mg，每日一次添加治療組(n=132)HbA1c較基線降低0.58％(基線HbA1c平均值為8.5％)，與安慰劑添加治療組相比(n=144)，兩組間HbA1c相對(duì)基線的平均變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(-0.6％，p＜0.05)。 心血管風(fēng)險(xiǎn) 對(duì)來自37項(xiàng)、持續(xù)2年以上的Ⅲ期與Ⅳ期(包括單藥治療和聯(lián)合治療)臨床研究中經(jīng)裁定的心血管事件進(jìn)行了獨(dú)立的前瞻性薈萃分析，9599例2型糖尿病(T2DM)患者采用維格列汀50mgqd或50mgbid治療，7102例患者采用對(duì)照藥治療(安慰劑或活性對(duì)照藥)，結(jié)果表明維格列汀治療與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加沒有相關(guān)性。經(jīng)裁定的主要心血管不良事件(MACE)是包括急性心肌梗塞、中風(fēng)或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)，維格列汀治療組與合并了活性藥物和安慰劑的對(duì)照組相似，Mantel-Haensze風(fēng)險(xiǎn)比(M-HRR)為0.82(95％置信區(qū)間0.61-1.11)，證明了維格列汀的心血管安全性。9599例維格列汀治療患者有83例發(fā)生MACE(0.86％)，7102例對(duì)照藥治療患者有85例發(fā)生MACE(1.20％)。MACE中每個(gè)單項(xiàng)事件評(píng)估顯示維格列汀心血管風(fēng)險(xiǎn)并未增高(M-HRR相近)。確定的心衰(HF)事件定義為需要住院治療的HF或新發(fā)HF，維格列汀治療患者有41例(0.43％)發(fā)生HF，對(duì)照藥治療患者有32例(0.45％)發(fā)生HF，M-HRR為1.08(95％CI0.68-1.70)，表明維格列汀治療患者HF風(fēng)險(xiǎn)未增高。

藥理毒理

藥理作用 維格列汀是一種選擇性二肽-肽酶-4(DPP-4)抑制劑，給藥后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后內(nèi)源性腸降血糖素GLP-1(胰高血糖素樣多肽-1)和GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)的水平升高，進(jìn)而增加β-細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素的分泌。通過增加內(nèi)源性GLP-1水平，維格列汀還能夠增加α細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平與胰高血糖素的分泌量契合度提高。 在高血糖期間，維格列汀通過升高腸降血糖素水平，增加胰島素/胰高血糖素的比率，導(dǎo)致空腹和餐后肝臟葡萄糖生成量減少，進(jìn)而降低血糖。 已知GLP-1水平升高能導(dǎo)致消化道排空延遲，但這一現(xiàn)象在維格列汀給藥后并未出現(xiàn)。 毒理研究 一般毒理 犬給藥后可見心臟傳導(dǎo)延遲現(xiàn)象，無反應(yīng)劑量(No-effectsdose)為15mg/kg(根據(jù)Cmax計(jì)算，為人體給藥劑量100mg劑量時(shí)暴露水平(下同)的7倍)。 大鼠和小鼠給藥后中可見肺泡巨噬細(xì)胞增多，藥物的無反應(yīng)劑量分別為25mg/kg(根據(jù)AUC計(jì)算，為人體暴露水平的5倍)以及750mg/kg(142倍)。 犬給藥后可見腸胃道癥狀，特別是軟便、粘液便、腹瀉，在高劑量組發(fā)現(xiàn)了便血。未能確立藥物的無反應(yīng)劑量。 在短尾猴中進(jìn)行的一項(xiàng)13周毒性試驗(yàn)中，當(dāng)維格列汀給藥劑量≥5mg/kg/天時(shí)，可見皮膚損傷，一般出現(xiàn)于四肢(手、足、耳部和尾部)。5mg/kg/天劑量(約相當(dāng)于人體暴露水平)下僅可見可逆性水皰，組織病理學(xué)檢查未見異常。劑量≥20mg/kg/天(約相當(dāng)于人體暴露水平3倍)時(shí)，可見皮膚剝落、皮膚脫屑、結(jié)痂和尾部潰瘍以及與之對(duì)應(yīng)的組織病理學(xué)改變。劑量≥80mg/kg/天時(shí)可見尾部壞死。在為期4周的恢復(fù)期內(nèi)，160mg/kg/天給藥組動(dòng)物的皮膚損傷未能恢復(fù)。 遺傳毒性 維格列汀常規(guī)的體外和體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果陰性。 生殖毒性 在大鼠中進(jìn)行的生殖力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，未見對(duì)大鼠生育力、生殖行為以及早期胚胎發(fā)育的影響。大鼠和家兔胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，大鼠給藥后可見胎仔肋骨畸形，同時(shí)伴親代動(dòng)物體重減輕，無反應(yīng)劑量為75mg/kg(為人體暴露水平的10倍)；家兔僅在母體出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)的情況下觀察到胎仔體重減輕以及提示發(fā)育遲緩的骨骼畸形，其無反應(yīng)劑量為50mg/kg(為人體暴露水平的9倍)。大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，維格列汀劑量≥150mg/kg時(shí)可見母體動(dòng)物毒性、F1代動(dòng)物體重一過性減輕以及自主活動(dòng)減少。 致癌性 在大鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)為期2年的維格列汀致癌性研究，藥物的口服劑量達(dá)900mg/kg(約相當(dāng)于人體最高推薦給藥劑量下，藥物在人體內(nèi)暴露水平的200倍)，未觀察到維格列汀增加試驗(yàn)動(dòng)物的腫瘤發(fā)生率。在小鼠中還進(jìn)行了另外一項(xiàng)為期2年的維格列汀致癌性研究，藥物的口服劑量高達(dá)1000mg/kg，觀察到乳腺癌和血管肉瘤的發(fā)生率增加，無不良反應(yīng)劑量分別為500mg/kg(人體暴露水平的59倍)和100mg/kg(人體暴露水平的16倍)。由于缺乏維格列汀和其主要代謝物的遺傳毒性資料、以上腫瘤僅在一個(gè)種屬發(fā)生和觀察到腫瘤時(shí)的高系統(tǒng)暴露比例，因此以上腫瘤在小鼠中發(fā)生率增加，并不代表在人體中的風(fēng)險(xiǎn)增大。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 空腹口服給藥后，維格列汀能夠迅速吸收，其血漿藥物峰濃度出現(xiàn)在給藥后1.7小時(shí)。食物能夠略微延遲達(dá)峰時(shí)間至2.5小時(shí)，但是并不改變藥物的總暴露水平(AUC)。進(jìn)食后血漿藥物達(dá)峰濃度Cmax降低19％，這種變化沒有臨床意義，因此維格列汀進(jìn)食或不進(jìn)食均可給藥。該藥物的絕對(duì)生物利用度為85％。 分布 維格列汀與血漿蛋白的結(jié)合率較低(9.3％)，該藥物可均勻地分布在血漿和紅細(xì)胞中。靜脈給藥后，維格列汀的平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)為71升，提示該藥物能夠分布到體循環(huán)外。 代謝 代謝為維格列汀在人體內(nèi)的主要消除途徑，約占給藥劑量的69％。維格列汀的主要代謝產(chǎn)物(LAY151)沒有藥理活性，其為氰基基團(tuán)的水解產(chǎn)物，約占給藥劑量的57％，次要代謝產(chǎn)物為氨基水解產(chǎn)物(約占給藥劑量的4％)。人腎微粒體酶體外研究表明腎可能是維格列汀水解的主要器官之一，得到主要無活性的代謝產(chǎn)物L(fēng)AY151。采用DPP-4缺失大鼠進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果顯示，維格列汀的水解在一定程度上與DPP-4有關(guān)。維格列汀不經(jīng)過CYP450代謝。因此，維格列汀的代謝清除不受合用藥物中CYP450抑制劑和/或誘導(dǎo)劑的影響。體外研究的結(jié)果顯示，維格列汀對(duì)CYP450酶系沒有抑制或誘導(dǎo)作用。因此，維格列汀不會(huì)影響通過CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5進(jìn)行代謝清除的合用藥物。 消除 [14C]維格列汀口服給藥后，約有85％的藥物通過尿液排泄，有15％的藥物能夠從糞便中回收?？诜o藥后，約有23％的維格列汀原形藥物從腎臟中排泄。靜脈注射給予健康受試者維格列汀后，藥物的總血漿和腎臟清除率分別為41L/h和13L/h。靜脈注射給藥后，維格列汀的平均消除半衰期約為2小時(shí)?？诜o藥后，維格列汀的消除半衰期約為3小時(shí)。 線性 在治療劑量范圍內(nèi)，維格列汀的血漿藥物峰濃度和血漿藥物濃度對(duì)時(shí)間曲線下面積(AUC)大致隨給藥劑量的增加成比例增加。 特殊人群 性別 在較寬的年齡范圍和體重指數(shù)(BMI)內(nèi)的男性和女性健康受試者中，未觀察到維格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)出現(xiàn)與性別相關(guān)的臨床差異。維格列汀對(duì)DPP-4的抑制作用不受性別的影響。 年齡 與青年健康受試者(18-40歲)相比，維格列汀(100mg/日)在健康老年受試者(≥70歲)中的總暴露水平增加32％，血漿藥物達(dá)峰濃度增加18％。研究認(rèn)為，這些改變不具有臨床意義，維格列汀對(duì)DPP-4的抑制作用不受年齡的影響。 肥胖 BMI對(duì)維格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒有影響。維格列汀對(duì)DPP-4的抑制作用不受BMI的影響。 肝功能不全的患者 在輕度、中度和重度肝功能不全患者[根據(jù)Child-Pugh評(píng)分分級(jí)，得分在6分(輕度)至12分(重度)之間]中，和健康受試者對(duì)比，考察了肝功能不全對(duì)維格列汀藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。維格列汀單次給藥后，藥物的暴露水平在輕度和中度肝功能不全的患者中降低(分別降低20％和8％)，但藥物的暴露水平在重度肝功能不全的患者中升高了22％。維格列汀暴露水平改變量的最高值(升高或降低)約為30％，研究認(rèn)為該結(jié)果不具有臨床意義。維格列汀暴露水平的變化情況與患者肝功能不全的嚴(yán)重程度之間沒有相關(guān)性。 肝功能不全的患者，包括開始給藥前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)大于正常值上限(ULN)3倍的患者不能使用本品。 腎功能不全的患者 與正常健康受試者相比，維格列汀在輕度、中度和重度腎功能不全患者中的AUC均值分別增加1.4、1.7和2倍，代謝產(chǎn)物L(fēng)AY151的AUC增加1.6、3.2和7.3倍，BQS867的AUC均值增加1.4、2.7和7.3倍。終末期腎病患者(ESRD)的有限數(shù)據(jù)說明，其維格列汀暴露量與重度腎功能不全患者相似。ESRD患者中LAY151濃度約比重度腎功能不全患者高2～3倍。腎功能不全患者用藥劑量詳見[用法用量]。 血液透析可去除維格列汀至有限水平(給藥后4小時(shí)經(jīng)3～4小時(shí)血液透析為3％)。 老年患者 與青年健康受試者(18～40歲)相比，本品(100mg/天)在健康老年受試者(≥70歲)中的總暴露水平增加32％，血漿藥物達(dá)峰濃度增加18％。研究認(rèn)為，這些改變不具有臨床意義，本品對(duì)DPP-4的抑制作用不受年齡的影響。 兒童患者 目前尚未得到本品在兒童中的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。 種族 根據(jù)有限的數(shù)據(jù)，種族因素對(duì)維格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)沒有明顯影響。

貯藏

密封，常溫(10～30℃)貯存。

包裝

聚氯乙烯固體藥用硬片和藥用鋁箔10片/板1板/盒

有效期

24個(gè)月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

YBH02342020

批準(zhǔn)文號(hào)

國(guó)藥準(zhǔn)字H20203334

上市許可持有人及生產(chǎn)企業(yè)

南京優(yōu)科制藥有限公司